顏之推敲藥師考試筆記：中藥化學(xué)—醌類
注：1.按2011年大綱、指南整理；2.轉(zhuǎn)載須注明原創(chuàng)或標(biāo)題。
四、醌類
（一）醌類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型及理化性質(zhì)
1.醌類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型
苯醌、萘醌、菲醌和蒽醌類化合物的分類及基本結(jié)構(gòu)
醌類化合物基本上具有αβ-α＇β＇不飽和酮的結(jié)構(gòu)，當(dāng)其分子中連有-OH、-OCH3等助色團(tuán)時(shí)，多顯示黃、紅、紫等顏色。在許多常用中藥如大黃、虎杖、丹參、紫草等中含此類化合物，其中許多有明顯的生物活性。醌類化合物從結(jié)構(gòu)上分主要有苯醌、萘醌、菲醌、蒽醌等四類。
一，苯醌類
:可分為鄰苯醌和對苯醌兩大類，前者不穩(wěn)定，天然存在者以后者為多見。如軟紫草中抑制前列腺素PGE2。
二，萘醌類
分為α(1,4)，β(1,2)及amphi(2,6)三種類型.但天然存在的大多為α-萘醌類衍生物。
從中藥紫草及軟紫草中分得的一系列紫草素及異紫草素衍生物，具有止血、抗炎、抗菌、抗病毒及抗癌作用，與其清熱涼血的藥性相符，可認(rèn)為這些萘醌化合物為紫草的有效成分。
三，菲醌類
天然菲醌分為鄰醌及對醌兩種類型,例如從中藥丹參根中提取得到多種菲醌衍生物，其中丹參醌Ⅰ、丹參醌ⅡA、丹參醌ⅡB、隱丹參醌、丹參酸甲酯、羥基丹參醌ⅡA等為鄰醌類衍生物（另含字母），而丹參新醌甲、丹參新醌乙、丹參新醌丙則為對醌類化合物。（隊(duì)甲乙丙）
四，蒽醌類
蒽醌類成分包括蒽酮及其不同還原程度的產(chǎn)物。按母核可分為單蒽核及雙蒽核，按氧化程度又可分為氧化蒽酚、蒽酚、蒽酮、蒽酚及蒽酮的二聚物。按是否含糖和是否形成苷來分類，分為游離蒽醌和結(jié)合蒽醌。
1單蒽核類
1）蒽醌及其苷類
天然蒽醌以9，10-蒽醌最為常見，其C-9、C-10為最高氧化狀態(tài)，較為穩(wěn)定。中藥中存在的蒽醌類成分多為蒽醌的羥基、羧甲基、甲氧基和羧基衍生物，游離或成苷存在。根據(jù)羥基在蒽醌母核的分布，可將羥基蒽醌分為兩類：大黃素型和茜草素型。
①大黃素型：羥基分布于兩側(cè)的苯環(huán)上，多數(shù)化合物呈黃色。許多中藥如大黃、虎杖等有致瀉作用的活性成分就屬于此類化合物。羥基蒽醌類衍生物多與葡萄糖、鼠李糖結(jié)合成苷存在。
②茜草素型：羥基分布在一側(cè)苯環(huán)上，顏色為橙黃至橙紅色，種類較少，如中藥茜草中的茜草素及其苷、羥基茜草素、偽羥基茜草素。
2）氧化蒽酚類
蒽醌在堿性溶液中可被鋅粉還原生成氧化蒽酚及其互變異構(gòu)體蒽二酚，氧化蒽酚及蒽二酚均不穩(wěn)定，氧化蒽酚易氧化成蒽酮或蒽酚，蒽二酚易氧化成蒽醌，故兩者較少存在于植物中。
3）蒽酚或蒽酮類
蒽醌在酸性溶液中被還原，則生成蒽酚及其互變異構(gòu)體蒽酮。在新鮮大黃中含有蒽酚類成分，貯存2年以上則檢測不到蒽酚。如果蒽酚衍生物的meso位羥基與糖縮合成苷，則性質(zhì)比較穩(wěn)定，只有經(jīng)過水解去糖后，才容易被氧化轉(zhuǎn)變成蒽醌類化合物。
4）C-糖基蒽類
這類蒽衍生物是以糖作為側(cè)鏈通過C一C鍵直接與苷元相連。
2雙蒽核類
1）二蒽酮類衍生物
①二蒽酮類是二分子，蒽酮脫去一分子氫后相互結(jié)合而成的化合物，其上下兩環(huán)的結(jié)構(gòu)相同且對稱，又可分為中位連接（C10-C10＇）和α位連接（C1-C1＇或C4-C4＇）等形式。二蒽酮多以苷的形式存在，若催化加氫還原則生成二分子蒽酮，用FeCl3氧化則生成二分子蒽醌。如中藥大黃、番瀉葉中致瀉的主要成分番瀉苷A、B、C、D等皆為二蒽酮類衍生物。
②二蒽酮類化合物C10-C10＇鍵易于斷裂，生成蒽酮類化合物。大黃中致瀉的主要成分番瀉苷A，就是因其在腸內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榇簏S酸蒽酮而發(fā)揮作用。
2）二蒽醌類
蒽醌類脫氫縮合或二蒽酮類氧化形成。天然二蒽醌類中兩個(gè)蒽醌環(huán)都是相同且對稱的，由于空間位阻的相互排斥，使兩個(gè)蒽醌環(huán)呈反向排列，如山扁豆雙醌。
3）去氫二蒽酮類
中位二蒽酮脫去一分子氫被進(jìn)一步氧化，兩環(huán)之間以雙鍵相連。顏色呈紫紅色。
4）日照蒽酮類
去氫二蒽酮進(jìn)一步氧化，α與α’位相連組成一六元環(huán)。
5）中位苯駢二蒽酮類
在天然蒽衍生物中具有最高氧化程度，也是天然產(chǎn)物中高度稠合的多元環(huán)系統(tǒng)之一。
2.醌類化合物的理化性質(zhì)
（1）醌類化合物的性狀、升華性
1性狀
1）醌類中無酚羥基的，則近乎無色。
2）母核引入助色團(tuán)越多，顏色越深。
3）天然醌類多為有色晶體。
4）苯醌和萘醌多以游離態(tài)存在，蒽醌一般結(jié)合成苷存在于植物體中。
2升華性
游離的醌類具有升華性，小分子的苯醌類及萘醌類還具有揮發(fā)性，能隨水蒸氣蒸餾。
（2）醌類化合物的溶解度與結(jié)構(gòu)的關(guān)系
1游離醌類極性較小，一般溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、乙醚、苯等有機(jī)溶劑，幾乎不溶于水。
2成苷后極性顯著增大，易溶于甲醇、乙醇中，在熱水中也可溶解，但冷水中溶解度較小，幾乎不溶于苯、乙醚、氯仿等極性較小的有機(jī)溶劑。
3蒽醌的碳苷在水中的溶解度都很小，難溶于有機(jī)溶劑。
（3）蒽醌類化合物的酸性及酸性強(qiáng)弱與結(jié)構(gòu)的關(guān)系
1醌類化合物多具有酚羥基，顯酸性，加堿成鹽，加酸析出。
2醌類化合物的酸性規(guī)律：
1）帶羧基的蒽醌類化合物酸性強(qiáng)于不帶羧基的；
2）羥基位于苯醌或萘醌的醌核上則屬插烯酸結(jié)構(gòu)，酸性與帶羧基的蒽醌類衍生物類似；
3）由于α-羥基蒽醌中的-OH與C＝O形成分子內(nèi)氫鍵，故酸性弱于β-羥基蒽醌衍生物；
4）羥基數(shù)目越多，酸性越強(qiáng)。
5）蒽醌類衍生物酸性強(qiáng)弱的排列順序?yàn)椋?/p>
含COOH>含二個(gè)以上β-OH>含一個(gè)β-OH>含二個(gè)以上α－OH>含一個(gè)α－OH。（CO>2β>1β>2α>1α）
6在分離工作中，常采取堿梯度萃取法來分離蒽醌類化合物。用堿性不同的水溶液（5％碳酸氫鈉溶液、5％碳酸鈉溶液、1%氫氧化鈉溶液、5％氫氧化鈉溶液）依次提取：
1）酸性較強(qiáng)的化合物（含COOH或二個(gè)β－OH）被碳酸氫鈉提出；
2）酸性較弱的化合物（含一個(gè)β－OH）被碳酸鈉提出；
3）酸性更弱的化合物（含二個(gè)或多個(gè)α－OH）只能被1％氫氧化鈉提出；
4）酸性最弱的化合物（含一個(gè)α－OH）則只能溶于5%氫氧化鈉。
（4）蒽醌類化合物的顯色反應(yīng)
1Feigl反應(yīng)：醌類衍生物在堿性條件下加熱與醛類、鄰二硝基苯反應(yīng)，生成紫色化合物。
2無色亞甲藍(lán)顯色試驗(yàn)：無色亞甲藍(lán)乙醇溶液(1mg／ml)專用于檢識苯醌及萘醌。樣品在白色背景下呈現(xiàn)出藍(lán)色斑點(diǎn)，可與蒽醌類區(qū)別。
3Borntrager’s反應(yīng)：在堿性溶液中，羥基醌類顏色改變并加深，多呈橙、紅、紫紅及藍(lán)色，如羥基蒽醌類化合物遇堿顯紅至紫紅色,稱之為Borntrager’s反應(yīng)。蒽酚、蒽酮、二蒽酮類化合物需氧化形成羥基蒽醌后才能呈色，其機(jī)理是形成了共軛體系。
4Kesting-Craven反應(yīng)： 當(dāng)苯醌及萘醌類化合物的醌環(huán)上有未被取代的位置時(shí)，在堿性條件下與含活性次甲基試劑，如乙酰乙酸酯、丙二酸酯反應(yīng)，呈藍(lán)綠色或藍(lán)紫色。蒽醌類化合物因不含有未取代的醌環(huán)，故不發(fā)生該反應(yīng)，可用于與苯醌及萘醌類化合物區(qū)別。
5與金屬離子的反應(yīng)： 蒽醌類化合物如具有α-酚羥基或鄰二酚羥基，則可與Pb2+、Mg2+等金屬離子形成絡(luò)合物。
1與Pb2+形成的絡(luò)合物在一定pH條件下能沉淀析出，與Mg2+形成的絡(luò)合物具有一定的顏色，可用于鑒別。
2如果母核上只有1個(gè)α-OH或1個(gè)β-OH，或2個(gè)-0H不在同環(huán)上，則顯橙黃至橙色；
3如已有1個(gè)α-OH，并另有l(wèi)個(gè)-0H在鄰位則顯藍(lán)至藍(lán)紫色，若在間位則顯橙紅至紅色，在對位則顯紫紅至紫色。（琳瑯見紅對子）
（二）醌類化合物
的提取分離及結(jié)構(gòu)鑒定
1.醌類化合物的提取分離
一、提取
一般選用甲醇、乙醇作為提取溶劑。
二、分離
1蒽醌苷類和游離蒽醌衍生物的分離
蒽醌苷類與游離蒽醌衍生物的溶解性不一樣，前者易溶于水，而后者則易溶于有機(jī)溶劑如氯仿等，因而常用與水不混溶的有機(jī)溶劑萃取或回流提取蒽醌粗提物，可將兩者分開。
2游離蒽醌衍生物的分離
一般采用溶劑分步結(jié)晶法、pH梯度萃取法和色譜法。pH梯度萃取法是最常用的手段。柱色譜法常用的吸附劑有硅膠、磷酸氫鈣、聚酰胺，一般不用氧化鋁，以免發(fā)生不可逆的化學(xué)吸附。
3蒽醌苷類的分離
蒽醌苷類水溶性較強(qiáng)，需要結(jié)合吸附及分配柱色譜進(jìn)行分離，常用載體有聚酰胺、硅膠及葡聚糖凝膠。
2.醌類化合物的結(jié)構(gòu)測定
（1）蒽醌類化合物的IR光譜特征
一、紅外光譜法（IR）
1蒽醌的羰基頻率飽和直鏈酮型羰基的典型伸縮頻率為l715 cm-1，由于蒽醌羰基的α、β位存在共軛系統(tǒng)，故未取代蒽醌伸縮頻率為1675cm-1。當(dāng)蒽醌環(huán)上有取代基時(shí)，羰基的伸縮頻率及吸收強(qiáng)度都改變。一般吸電子基團(tuán)使頻率變高，波數(shù)增加，供電子基團(tuán)使頻率變低，波數(shù)減少。
2羥基蒽醌的羥基頻率α-OH因與C=O締合，其吸收頻率移至3150cm-1以下，多與不飽和C—H的伸縮振動頻率重疊；β-OH振動頻率較α-OH高，在3600～3150cm-1區(qū)間，若只有l(wèi)個(gè)β-OH，則大多數(shù)在3300～3390cm-1之間有l(wèi)個(gè)吸收峰，若在3600～3150cm-1之間有幾個(gè)峰，表明蒽醌母核可能有多個(gè)β-OH。
31，8-二羥基蒽醌和1-羥基蒽醌具有2個(gè)羰基峰，其中1，8-二羥基蒽醌的2個(gè)羰基峰相差大于40cm-1，1-羥基蒽醌的2個(gè)羰基峰相差小于40cm-1。其他類型的羥基蒽醌均為1個(gè)羰基峰。
（2）蒽醌類化合物的MS裂解規(guī)律
質(zhì)譜法：蒽醌類衍生物的質(zhì)譜特征是分子離子峰為基峰，游離醌依次脫去兩分子CO，得到M－CO及M－2CO的強(qiáng)峰以及它們的雙電荷峰。
（三）實(shí)例
含醌類化合物的常用中藥
1.大黃
1主要化學(xué)成分：
1）蒽醌、二蒽酮、芪、苯丁酮、單寧、萘色酮等不同種類的80多種化合物，大體上可分為蒽醌類、多糖類與鞣質(zhì)類。其中蒽醌類及其衍生物含量為3%～5%。
2）大黃中蒽醌類及其衍生物分為游離型與結(jié)合型。
①游離型包括大黃酸、大黃素、土大黃素、蘆薈大黃素、大黃素甲醚、異大黃素、大黃酚、蟲漆酸D等。
②結(jié)合型主要包括蒽醌苷和雙蒽酮苷。
③大多數(shù)羥基蒽醌類化合物是以苷的形式存在。
3）《中國藥典》采用紫外分光光度法測定藥材中蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚和大黃素甲醚含量，總量不得少于干燥藥材1.5%。藥材儲藏置于通風(fēng)干燥處。
（二）主要成分的提取、分離
1.大黃中游離羥基蒽醌成分的提取分離
2.丹參
1主要化學(xué)成分
1）脂溶性成分大多為共軛醌、酮類化合物，具有特征的橙黃和橙紅色。如丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB、隱丹參酮等。（紙隱字母）
2）水溶性成分則包括丹參素，丹參酸甲、乙、丙，原兒茶酸，原兒茶醛等。（水元素甲、乙、丙）
3）《中國藥典》采用高效液相色譜法測定藥材中丹參酮ⅡA和丹酚酸B含量，丹參酮ⅡA不得少于0.20%，丹酚酸B不得少于3.0%。藥材儲藏需置于干燥處。
2鑒定方法
1）化學(xué)方法：脂溶性成分中的菲醌類化合物,取少量樣品，加濃硫酸2滴，丹參醌Ⅱ顯綠色，隱丹參醌顯棕色，丹參醌Ⅰ顯藍(lán)色。（一藍(lán)二綠隱衷）
2）還可通過熒光法、薄層色譜法等進(jìn)行相關(guān)化學(xué)成分的鑒別。
3生物活性
1）丹參的藥理作用有：減輕心肌、腦缺血再灌注損傷，抑制血小板凝聚和血栓形成，抑制膠原纖維的產(chǎn)生和促進(jìn)纖維蛋白降解，清除自由基等。
2）主要用于治療心腦血管疾病，如冠心病、高血壓、腦卒中、動脈粥樣硬化等，同時(shí)還用于治療肝纖維化、消化性潰瘍、白內(nèi)障、癌癥、記憶缺失、艾滋病等疾病。
3）近年來開發(fā)出的丹參注射液是以丹參中水溶性成分為主的制劑，丹參滴丸則是以脂溶性丹參酮為主的制劑。如由丹參醌ⅡA制得的丹參醌ⅡA磺酸鈉注射液已用于臨床，用于治療冠心病、心肌梗死。
3.紫草
1主要成分：為萘醌類色素，包括乙酰紫草素、歐紫草素、紫草素、β，β－二甲基丙烯酰紫草素、β，β－二甲基丙烯酰歐紫草素、去氧紫根素等。
2《中國藥典》采用紫外分光光度法測定藥材中羥基萘醌總含量，以左旋紫草素計(jì)，不得少于0.80%；采用高效液相色譜法測定藥材中β，β－二甲基丙烯酰阿卡寧（β，β－二甲基丙烯酰歐紫草素）含量，不得少于O.30%。藥材儲藏置于干燥處。
3臨床應(yīng)用的紫草素為羥基萘醌的混合物，各類成分均系萘醌分子側(cè)鏈上羥基與不同酸形成的酯，存在于紫草根中。該類成分具有抗腫瘤、抗炎和抗菌活性，還有抗肝臟氧化損傷和抗受孕作用。另外紫草素作為天然色素已廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、化妝品和印染工業(yè)中。
4.虎杖
1主要含有蒽醌類化合物，此外還含有二苯乙烯類、黃酮類、水溶性多糖和鞣質(zhì)等成分。上述蒽醌類成分包括大黃素、大黃酚、大黃酸、大黃素甲醚－1－β－D－葡萄糖苷、大黃素－L－β－D－葡萄糖苷、6－羥基蘆薈大黃素、大黃素一8－單甲醚、6－羥基蘆薈大黃素－8－單甲醚等。
2《中國藥典》采用高效液相色譜法測定藥材中大黃素和虎杖苷含量，大黃素不得少于0.60%，虎杖苷不得少于0.15%。 藥材儲藏置干燥處，防霉，防蛀。
