【摘要】氯吡格雷已確立對急性冠脈綜合征患者從急性期到長期的保護(hù)作用。但氯吡格雷抗血小板作用并不能使所有患者受益，部分患者對氯吡格雷的心血管保護(hù)作用存在氯吡格雷抵抗現(xiàn)象，即應(yīng)用氯吡格雷的患者仍會發(fā)生心血管血栓事件。

　　【關(guān)鍵詞】氯吡格雷；抵抗；急性冠脈綜合征

　　現(xiàn)代已確定氯吡格雷對急性冠脈綜合征患者從急性期到長期的保護(hù)作用。但是存在部分患者對氯吡格雷的心血管保護(hù)作用存在氯吡格雷抵抗現(xiàn)象，現(xiàn)將對此現(xiàn)象的研究及進(jìn)展綜述如下。

　　1.氯吡格雷的作用

　　氯吡格雷是一種新型噻吩吡啶類衍生物，其活性代謝產(chǎn)物可選擇性不可逆地與血小板表面二磷酸腺苷（ADP）受體P2Y12結(jié)合，減少ADP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷ADP對腺苷環(huán)化酶的抑制作用，促進(jìn)cAMP依賴的舒血管物質(zhì)磷酸蛋白的磷酸化，抑制纖維蛋白原與血小板糖蛋白GPIIb/IIIa受體結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPIIb/IIIa復(fù)合物的活化，進(jìn)而抑制血小板的聚集［1，2］。

　　在抗血小板治療中，氯吡格雷代表了一個(gè)重要的進(jìn)步，CAPRIE［3］、CURE［4］、PCI-CURE［5］、CREDO［6］都證實(shí)了針對急性冠脈綜合征患者，氯吡格雷單用或與阿司匹林聯(lián)合使用的療效和安全性。2005年在ACC上公布的CLARITY［7］研究進(jìn)一步肯定了氯吡格雷對急性ST段抬高心肌梗死的臨床益處，確立了氯吡格雷對所有的急性冠脈綜合征患者從急性期到長期的保護(hù)作用。但不幸的是氯吡格雷抗血小板作用并不能使所有患者受益，部分患者對氯吡格雷的心血管保護(hù)作用存在氯吡格雷抵抗現(xiàn)象，即應(yīng)用氯吡格雷的患者仍會發(fā)生心血管血栓事件。

　　2.氯吡格雷抵抗的臨床發(fā)現(xiàn)與定義

　　2.1　氯吡格雷抵抗的臨床發(fā)現(xiàn)阿司匹林抵抗現(xiàn)象已被臨床醫(yī)生熟知，但是氯吡格雷的抵抗現(xiàn)象報(bào)道甚少。2003年Muller［8］在105例PCI患者中發(fā)現(xiàn)5%（ADP5μmol/L）~11%（ADP20μmol/L）的患者對氯吡格雷無反應(yīng)，無反應(yīng)的患者中2例發(fā)生了血栓形成，提示氯吡格雷抵抗可能與血栓的形成直接相關(guān)。Paul等［9］對96例選擇性冠狀動脈支架植入術(shù)在術(shù)后給予氯吡格雷300mg，維持75mg/d，持續(xù)30天，分別于服用氯吡格雷前、支架術(shù)后2h、24h、5天、30天采血，發(fā)現(xiàn)對血小板聚集的反應(yīng)存在個(gè)體差異。使用5μmol/LADP作為激動劑時(shí)，支架術(shù)后2h、24h、5天、30天時(shí)氯吡格雷抵抗者的比例分別為63%、31%、31%、15%；以20μmol/LADP作為激動劑時(shí)，比例分別為53%、35%、32%、21%Lau等［10］的研究中，給予健康者和患者氯吡格雷無反應(yīng)及低反應(yīng)的發(fā)生率分別為16%、12%及22%、32%。

　　2.2　氯吡格雷抵抗定義雖然臨床發(fā)現(xiàn)證實(shí)氯吡格雷抵抗的存在，但目前對氯吡格雷抵抗缺乏一致性的標(biāo)準(zhǔn)。Paul等［9］多數(shù)學(xué)者用百分比計(jì)算血小板聚集率，使用5μmol/LADP作為激動劑，基線值與使用氯吡格雷后最大血小板聚集的差值，若≤10%判定為氯吡格雷抵抗或無效，10%~30%為低效，＞30%認(rèn)為有效。Barragan等［11］將氯吡格雷抵抗定義為在治療的任何時(shí)間內(nèi)血小板反應(yīng)性均相對較高（＞50%）。最近有學(xué)者［12，13］提議，氯吡格雷抵抗應(yīng)該是氯吡格雷不能達(dá)到預(yù)期的藥效學(xué)作用，而患者在接受氯吡格雷治療中仍有臨床事件發(fā)生則應(yīng)稱為氯吡格雷治療失敗。

　　3.氯吡格雷抵抗的臨床意義

　　氯吡格雷抵抗普遍存在于健康患者、外周血管疾病、冠心病等患者群中，尤其是冠心病患者?？寡ㄔ?a href="http://cddzsc.cn/jibing/guanxinbing/" target="_blank" title="冠心病" class="hotLink">冠心病治療中的重要作用已開始更多地被臨床醫(yī)生所關(guān)注，目前冠心病的治療已進(jìn)入藥物洗脫支架的新時(shí)代。但亞急性支架內(nèi)血栓形成仍是冠狀動脈支架術(shù)后一個(gè)主要的危及生命的并發(fā)癥。即使阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療，在綜合醫(yī)院仍有5%的發(fā)生率，其中部分原因可能由于氯吡格雷抵抗。存在氯吡格雷抵抗患者代表著一組高?；颊?，具有較高的心血管死亡、再梗死或嚴(yán)重缺血的終點(diǎn)事件發(fā)生率。Matetzky等［14］的研究顯示，40％的氯吡格雷抵抗患者發(fā)生了缺血性心血管事件，而其他患者中僅6.7%.Muller等［8］的報(bào)道，氯吡格雷抵抗患者中有2例發(fā)生支架內(nèi)亞急性血栓形成。通過氯吡格雷對血小板抑制作用的評價(jià)，有助于發(fā)現(xiàn)氯吡格雷抵抗的患者，并及時(shí)采取相應(yīng)的措施以求達(dá)到較高的抗血小板療效，減少血栓栓塞的發(fā)生率。

　　4.氯吡格雷抵抗的可能機(jī)制

　　氯吡格雷抵抗的原因很多，涉及多個(gè)方面。Nguyen等［13］總結(jié)了氯吡格雷抵抗和效果低下的可能原因，包括外源性和內(nèi)源性機(jī)制（見表1），下面介紹一些最近的研究進(jìn)展。醫(yī)學(xué)-教育網(wǎng)-搜集整理

　　表1　氯吡格雷抵抗或無效的可能機(jī)制（略）

　　4.1　遺傳與變異

　　氯吡格雷抵抗存在個(gè)體之間的差異，這種差異的存在可能是個(gè)體遺傳信息的不同或變異所致。Hechler等［15］對轉(zhuǎn)基因鼠的研究發(fā)現(xiàn)P2Y12受體的過分表達(dá)可引起血小板反應(yīng)性的增加，故可導(dǎo)致氯吡格雷的抗血小板療效下降。Larson等［16］學(xué)者在進(jìn)行血小板聚集的研究中發(fā)現(xiàn)遺傳因素在抗血小板藥物療效的個(gè)體差異中起重要作用，這種差異與P2Y12基因多態(tài)性或受體信號表達(dá)系統(tǒng)的缺陷相關(guān)。Fontana等［17］研究發(fā)現(xiàn)，ADP誘導(dǎo)的血小板聚集與P2Y12受體基因型有關(guān)，H2單倍型者對ADP誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)性較高，推測對抗血小板藥物的反應(yīng)不佳，可能導(dǎo)致氯吡格雷抵抗。Hardy等研究［18］還提示受體后信號傳導(dǎo)通路也可能與氯吡格雷的抗血小板效果有關(guān)。Lau等［19］認(rèn)為氯吡格雷抗血小板強(qiáng)度與肝臟細(xì)胞CYP3A4活性相關(guān)，而CYP3A4活性與個(gè)體的遺傳因素密切相關(guān)。基因變異可能使mRNA產(chǎn)生更大的穩(wěn)定性，導(dǎo)致血小板表面受體密度更大，進(jìn)一步導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)劑量的氯吡格雷作用不足，產(chǎn)生氯吡格雷抵抗。Wheeler等［20］發(fā)現(xiàn)GPⅢa亞單位PIA2等位基因和血小板的高反應(yīng)性有關(guān)，且PIA2等位基因易發(fā)生突變，變異后血小板表面受體對氯吡格雷結(jié)合能力下降，產(chǎn)生氯吡格雷抵抗。

　　4.2　藥物間的相互作用

　　氯吡格雷是噻氯吡啶類的抗血小板藥物，必須在肝臟經(jīng)氧化、水解反應(yīng)轉(zhuǎn)化為活性的代謝產(chǎn)物。其代謝過程必須有肝臟CYP3A4參與。故在體內(nèi)通過肝臟CYP3A4代謝的藥物可能影響氯吡格雷的活性。他汀類調(diào)脂藥物是選擇性的三羥基三甲基輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，是膽固醇合成途徑的早期限速酶。阿托伐他汀是一種羥基酶，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為內(nèi)酯。而阿托伐他汀內(nèi)酯是肝臟的CYP3A4的底物，與其具有較強(qiáng)的親和力，可經(jīng)CYP3A4途徑轉(zhuǎn)化為親水性的代謝產(chǎn)物而經(jīng)腎臟清除［21］。氯吡格雷的激活和阿托伐他汀的代謝均與CYP3A4相關(guān)，作為CYP3A4底物特定的他汀類藥物，以結(jié)合能力強(qiáng)及濃度高的優(yōu)勢競爭性抑制氯吡格雷的代謝，進(jìn)而影響氯吡格雷對血小板的抑制療效。Lau等［22］學(xué)者報(bào)道阿托伐他汀與氯吡格雷合用，可降低氯吡格雷抗血小板聚集的效力，且這削弱作用具有劑量依賴性，而水溶性的他汀對氯吡格雷抗血小板聚集的活性則無影響。

　　但在患者體內(nèi)，由于肝臟有豐富的CYP3A4表達(dá)，臨床劑量的阿托伐他汀和氯吡格雷的血藥濃度遠(yuǎn)沒有達(dá)到CYP3A4飽和濃度，而且他們均不是CYP450的特異性強(qiáng)的激動劑或抑制劑。另外，目前越來越多的研究［23，24］表明，氯吡格雷在肝臟的代謝過程中是多種CYP450的同工酶系統(tǒng)參與，例如CYP3A4、CYP1A、CYP2B等。CAPRIE［3］和CURE［4］兩項(xiàng)研究進(jìn)行回顧性亞組分析表明，氯吡格雷和阿托伐他汀聯(lián)合應(yīng)用并不增加心臟缺血事件的發(fā)生率，也未增加死亡率。最近發(fā)表的ARMYDA-2［25］（antiplatelettherapyforreductionofmyocardialdamageduringangioplasty）試驗(yàn)中，氯吡格雷聯(lián)合使用他汀類藥物，圍手術(shù)期心血管事件進(jìn)一步減少（危險(xiǎn)性由80%降至50%）。

　　Lau等［19，22］報(bào)道了作為CYP4503A4的抑制劑：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（如紅霉素）、吡格類抗真菌藥（如伊曲康唑）、選擇性的免疫抑制劑（如環(huán)孢菌素）、二氫吡啶類鈣離子拮抗劑等能削弱氯吡格雷抗血小板聚集的能力，而CYP4503A4誘導(dǎo)劑如利福平則增強(qiáng)了氯吡格雷的抗血小板的能力。32例支架置入術(shù)的患者口服常規(guī)劑量氯吡格雷，25位健康受試者口服450mg負(fù)荷劑量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氯吡格雷抗血小板作用與CYP3A4活性之間存在明顯的正相關(guān)，增強(qiáng)CYP3A4活性的藥物如利福平可以明顯改善氯吡格雷抵抗（10位健康受試者，同時(shí)服用利福平300mg，2次/d和氯吡格雷75mg/d維持6天后，3例氯吡格雷抵抗和1例反應(yīng)低下的患者轉(zhuǎn)為對氯吡格雷敏感）。

　　4.3　高胰島素血癥或胰島素抵抗

　　2型糖尿病患者或體內(nèi)存在高胰島素血癥或有胰島素抵抗的患者可明顯抑制血小板聚集和活化［26］，并認(rèn)為胰島素抵抗和機(jī)體對氯吡格雷的低反應(yīng)性相關(guān)。Westerbacka等［27］發(fā)現(xiàn)在存有胰島素抵抗的肥胖癥患者中氯吡格雷抗血小板的作用明顯受限。

　　4.4　疾病危險(xiǎn)程度

　　Soffer等［10］研究表明，根據(jù)多變量分析，心絞痛危險(xiǎn)程度與IPA（inhibitionofplateletaggregation）密切相關(guān)（P=0.018）。在不穩(wěn)定型心絞痛（unstableangina，UA）Braunmald2級和3級患者中，氯吡格雷引起的血小板集聚的抑制（IPA）明顯低于穩(wěn)定型心絞痛及不穩(wěn)定型心絞痛Braunwald1級的患者。原因認(rèn)為UA2級和UA3級患者與穩(wěn)定型心絞痛及UA1級的患者相比，有更高的血小板活化程度和聚集度。Gurbel［28］試驗(yàn)證實(shí)：基礎(chǔ)血小板的活性程度與氯吡格雷抵抗密切相關(guān)。

　　5.氯吡格雷抵抗的處理措施

　　冠心病的治療已進(jìn)入藥物洗脫支架的新時(shí)代，藥物洗脫支架使經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后的再狹窄率極大地降低，在很大程度上改變了冠心病的治療策略。但是，藥物洗脫支架置入可以抑制冠狀動脈內(nèi)皮化以及增加血小板聚集，造成支架內(nèi)亞急性血栓形成仍是冠狀動脈支架術(shù)后一個(gè)主要的危及生命的并發(fā)癥，其中部分原因可能由于氯吡格雷抵抗。因此早期認(rèn)識并進(jìn)行預(yù)防氯吡格雷抵抗就可減少心血管事件的發(fā)生。但遺憾的是由于缺少對氯吡格雷抵抗發(fā)生機(jī)制的深入認(rèn)識和大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)，目前還沒有確實(shí)有效的治療對策。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

　　5.1　增加氯吡格雷的劑量由于氯吡格雷的抗血小板作用有濃度依賴性［29］，因此增加氯吡格雷的負(fù)荷劑量可能會獲得更快、更強(qiáng)的抗血小板作用，可減少氯吡格雷抵抗的發(fā)生率，改善臨床預(yù)后。新近在法國PCR會議上報(bào)道了ALBION（assessmentofthebestloadingdoseofclopidogreltobluntplateletactivation，inflammationandongoingnecrosis）試驗(yàn)，在103例NSTEACS患者中觀察了300mg、600mg、900mg氯吡格雷負(fù)荷劑量的抗血小板作用，結(jié)果顯示900mg負(fù)荷劑量能更快、更有效地抑制血小板聚集，該組患者發(fā)生的不良臨床事件也相對較少，3種負(fù)荷劑量的出血并發(fā)癥相似。我國學(xué)者YalingHAN等［30］在急性冠脈綜合征患者冠狀動脈支架術(shù)前給予600mg高負(fù)荷劑量氯吡格雷，繼以75mg/d維持劑量，可明顯預(yù)防亞急性血栓的發(fā)生，并降低30天死亡、心肌梗死和緊急靶血管重建聯(lián)合終點(diǎn)的發(fā)生率。

　　5.2　聯(lián)合使用抗血小板的其他藥物GPIIb/IIIa受體拮抗劑直接阻斷了血小板活化、黏附、聚集的最后通路。在氯吡格雷治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用GPIIb/IIIa受體拮抗劑可進(jìn)一步抑制血小板的聚集作用，但臨床應(yīng)用的結(jié)果目前還不能讓患者滿意［31，32］。

　　5.3　避免使用經(jīng)CYP3A4代謝的他汀類藥物或其他CYP3A4的抑制劑脂溶性他汀類藥物或其他CYP3A4的抑制劑可能存在不利影響，削弱了氯吡格雷的抗血小板的療效，故在服用氯吡格雷期間，應(yīng)盡量避免使用經(jīng)CYP3A4代謝的他汀類藥物或其他CYP3A4的抑制劑類藥物。

　　5.4　新型ADP拮抗劑新型ADP拮抗劑Prasugrel（Lilly公司生產(chǎn)）的Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示，該藥對血小板活性的抑制是氯吡格雷的2倍，且個(gè)體間變異小，發(fā)生無反應(yīng)或低反應(yīng)的幾率較低，該藥正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（TRITONTIMI-38試驗(yàn)）有望獲得積極結(jié)果。

　　5.5　減肥、減輕胰島素抵抗和積極控制血糖冠心病患者進(jìn)行有效的控制血糖、降低體重、減輕胰島素抵抗，可減少氯吡格雷抵抗的發(fā)生率。

　　6.討論

　　氯吡格雷抵抗現(xiàn)象目前已成為關(guān)注的焦點(diǎn)。但氯吡格雷抵抗存在許多問題亟待解決：（1）氯吡格雷抵抗尚無確切定義。（2）氯吡格雷抵抗與臨床缺血事件的關(guān)聯(lián)程度如何。（3）能否發(fā)現(xiàn)簡便可靠的血小板功能檢測方法來檢測氯吡格雷抵抗。（4）氯吡格雷抵抗患者應(yīng)如何處理，能否進(jìn)行早期預(yù)防。（5）關(guān)于氯吡格雷使用：最佳氯吡格雷負(fù)荷劑量是多少，維持劑量是多少，應(yīng)該維持多長時(shí)間?？傊?，盡早發(fā)現(xiàn)、預(yù)防和治療氯吡格雷抵抗，可減少惡性心血管事件的發(fā)生，提高此類患者的生存質(zhì)量。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

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