一、靶向制劑概述
1.靶向制劑的分類
靶向制劑又稱靶向給藥系統(tǒng)（TDDS），是指借助載體、配體或抗體將藥物通過局部給藥、胃腸道給藥或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集定位于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。這里注意靶向制劑和經(jīng)皮給藥制劑的英文縮寫都是TDDS。
靶向制劑按照靶向原動力可以分為（1）被動靶向制劑：脂質(zhì)體、微乳、微囊、微球、納米乳
（2）主動靶向制劑：修飾的藥物載體、前體藥物
（3）物理化學(xué)靶向制劑：磁性靶向制劑、熱敏靶向制劑、pH敏感靶向制劑、栓塞靶向制劑
2.特點
（1）提高藥物在作用部位的治療濃度
（2）使藥物具有專一藥理活性，增加藥物對靶組織的指向性和滯留性
（3）降低藥物對正常細(xì)胞的毒性
（4）提高藥物制劑的生物利用度等
靶向制劑應(yīng)具備定位濃集、控制釋藥、無毒及生物可降解性等特點。
3.一般質(zhì)量要求
（1）藥物不突釋
（2）載體應(yīng)具有定位蓄積、控制釋放和無毒可生物降解三項基本要求
（3）粒度：被動靶向制劑經(jīng)靜脈注射后在體內(nèi)的分布首先取決于粒徑大小
5～10μm：巨噬細(xì)胞（＜7μm肝、脾，＞7μm肺）
200～400nm：集中于肝后迅速被肝清除
＜10nm：骨髓
負(fù)電荷：肝
正電荷：肺
4.靶向性評價
藥物制劑的靶向性可由相對攝取率re、靶向效率te、峰濃度比Ce等參數(shù)來衡量。這些參數(shù)的數(shù)值大說明靶向性較好。
二、脂質(zhì)體
1.脂質(zhì)體的組成、結(jié)構(gòu)與膜材料
（1）組成與結(jié)構(gòu)
類脂質(zhì)膜主要成分是磷脂和膽固醇，二者都具有兩親性，具有親水和疏水兩種基團。
（2）膜材料
磷脂：包括天然的卵磷脂、腦磷脂、豆磷脂以及合成磷脂
膽固醇：流動性緩沖劑
2.分類
新型脂質(zhì)體包括：前體、長循環(huán)、免疫、熱敏、pH敏感性脂質(zhì)體
3.理化性質(zhì)
（1）相變溫度：脂質(zhì)體的物理性質(zhì)與介質(zhì)溫度有密切關(guān)系，當(dāng)升高溫度時脂質(zhì)體雙分子層中疏水鏈可從有序排列變?yōu)闊o序排列，從而引起一系列變化，如膜的厚度減小，流動性增加等。轉(zhuǎn)變時的溫度稱為相變溫度，它取決于磷脂的種類。
（2）荷電性：酸性脂質(zhì)如磷脂酸（PA）和磷脂酰絲氨酸（PS）等的脂質(zhì)體荷負(fù)電；含堿基（氨基）脂質(zhì)如十八胺等的脂質(zhì)體荷正電；不含離子的脂質(zhì)體顯電中性。
4.特點
　?。?）靶向性和淋巴定向性
　?。?）緩釋和長效性
　?。?）細(xì)胞親和性與組織相容性
　?。?）降低藥物毒性
（5）提高藥物穩(wěn)定性
5.質(zhì)量要求

6.作用機制和應(yīng)用
（1）作用機制
脂質(zhì)體具有靶向和緩釋作用，從而提高藥效，降低不良反應(yīng)，其作用機制是由于其結(jié)構(gòu)與細(xì)胞膜組成相似，親和性好，能顯著增強細(xì)胞攝取，延緩和克服耐藥性。脂質(zhì)體與細(xì)胞之間存在吸附、脂交換、內(nèi)吞、融合、滲漏和擴散等相互作用，該作用與粒徑大小、表面性質(zhì)、給藥途徑密切相關(guān)。
（2）應(yīng)用
脂質(zhì)體可以作為抗腫瘤藥物、抗寄生蟲藥物、抗生素類藥物、抗結(jié)核藥物、激素類藥物、酶類藥物、解毒劑的載體，也可作為免疫增強劑使用。
7.存在問題

（1）靶向性問題
（2）穩(wěn)定性問題
三、微球

1.分類

根據(jù)靶向性原理，可分為四類：
　?。?）普通注射微球：1～15μm微球靜脈或腹腔注射后，可被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)巨噬細(xì)胞所吞噬。
　?。?）栓塞性微球：注射于癌變部位的動脈血管內(nèi)，微球隨血流可以阻滯在瘤體周圍的毛細(xì)血管內(nèi)，甚至可使小動脈暫時栓塞，既可切斷腫瘤的營養(yǎng)供給，也可使載藥的微球滯留在病變部位，提高局部濃度，延長作用時間。因此，栓塞性微球一般粒徑較大，視栓塞部位不同，粒徑大小可由30～800μm不等。
　?。?）磁性微球：在制備微球過程中將磁性微粒包入其中，用空間磁場在體外定位，使其具靶向性。
　　（4）生物靶向性微球：微球經(jīng)表面修飾后從而具有生物靶向性，帶負(fù)電荷的微球可大量地被肝攝取，而帶正電荷的微球則首先聚集于肺，疏水性微球可被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)巨噬細(xì)胞所攝取。
2.特點

（1）緩釋性：藥物包封于微球后，通過控制藥物的釋放速度，達(dá)到延長藥物療效的作用。
　　（2）靶向性：靜脈注射的微球，粒徑小于1.4μm者全部通過肺循環(huán)，7～14μm的微球主要停留在肺部，而3μm以下的微球大部分在肝、脾部停留。
　　（3）降低毒副作用：由于微球的粒徑在制備中可以加以控制而達(dá)到靶向目的，隨之可使藥物到達(dá)靶區(qū)周圍，很快達(dá)到所需的藥物濃度，可以降低用藥劑量，減少藥物對人體正常組織的毒副作用。
3.質(zhì)量要求

（1）粒子大小與粒度分布：形態(tài)為球形，圓整、表面光滑，粒徑分布在較窄范圍內(nèi)。粒徑分布的表示法有質(zhì)量分布、體積分布、數(shù)目分布等。
（2）載藥量：單位重量或單位體積微球所負(fù)載的藥量。
（3）有機溶劑殘留
（4）體外釋放度
4.載體材料

作為埋植型或注射型緩釋微球制劑的可生物降解的骨架材料主要有兩大類。
　?。?）天然聚合物：如淀粉、白蛋白、明膠、殼聚糖、葡聚糖等。
　　（2）合成聚合物：如聚乳酸（PLA）、聚丙交酯、聚乳酸-羥乙酸（PLGA）、聚丙交酯乙交酯（PLCG）、聚己內(nèi)酯、聚羥丁酸等。
5.藥物在微球中的分散狀態(tài)

藥物在微球中的分散狀態(tài)通常有三種情況：1）溶解在微球內(nèi)；2）以結(jié)晶狀態(tài)鑲嵌在微球內(nèi)；3）吸附或鑲嵌在微球表面。
6.微球的用途

（1）抗腫瘤藥物載體
　?。?）多肽載體
　　（3）疫苗載體
（4）局部麻醉藥實現(xiàn)長效緩釋
7.存在問題

（1）微球載藥量有限，對用藥量大的藥物不易制成微球注射劑。
（2）載體材料和藥物本身性質(zhì)，以及制備工藝會影響微球質(zhì)量。
（3）微球產(chǎn)業(yè)化問題，突釋現(xiàn)象的控制，有機溶劑殘留等。
四、微囊

1.特點
微囊系指將固態(tài)或液態(tài)藥物（稱為囊心物）包裹在天然的或合成的高分子材料（稱為囊材）中而形成的微小囊狀物，稱為微型膠囊，簡稱微囊，粒徑在1～250μm。而粒徑在0.1～1μm之間的稱亞微囊；而粒徑在10～100nm之間的稱納米囊。微囊的特點有：
（1）提高藥物的穩(wěn)定性
（2）掩蓋藥物的不良臭味
（3）防止藥物在胃內(nèi)失活，減少藥物對胃的刺激性
（4）控制藥物的釋放
　?。?）使液態(tài)藥物固態(tài)化便于制劑的生產(chǎn)、貯存和使用，如油類、香料和脂溶性維生素。
（6）減少藥物的配伍變化
　?。?）使藥物濃集于靶區(qū)抗腫瘤藥物制成微囊型靶向制劑，可將藥物濃集于肝或肺部等靶區(qū)，提高療效，降低毒副作用。
2.質(zhì)量要求

（1）微囊的囊形：圓球形或類球形的密封囊狀物。
（2）粒徑
不同微囊制劑對粒徑的要求不同，如供肌內(nèi)注射用的微囊粒徑應(yīng)符合混懸注射劑的規(guī)定；用于靜脈注射應(yīng)符合靜脈注射的規(guī)定；供口服膠囊或片劑，粒徑可在數(shù)十至數(shù)百微米之間。
（3）載藥量與包封率
（4）微囊中藥物釋放速率
3.微囊化材料

4.微囊中藥物的釋放
（1）釋藥機制
1）藥物透過囊壁擴散
　　2）囊壁的消化降解
　　3）囊壁的破裂或溶解
（2）影響微囊中藥物釋放速率的因素
1）藥物的理化性質(zhì)：囊材相同時，藥物在介質(zhì)中的溶解度愈小，釋放愈慢。
　　2）囊材的類型及組成：不同的囊材形成的囊壁具有不同的孔隙率和降解性能，常用囊材形成的囊壁釋藥速率依次如下：明膠>乙基纖維素>苯乙烯-馬來酸酐共聚物>聚酰胺。
　　3）微囊的粒徑：囊膜材料和厚度相同時，微囊粒徑越小表面積越大，釋藥越快。
　　4）囊壁的厚度：囊材相同時，囊壁越厚釋藥越慢。
　　5）工藝條件：不同工藝條件制得微囊，其釋藥速率也不相同。
　　6）釋放介質(zhì)：釋放介質(zhì)的pH或離子強度通常會影響囊壁的溶解或降解速度，因而會影響釋藥速率。