APP下載

掃一掃,立即下載

醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)APP下載

開發(fā)者:1

蘋果版本:1

安卓版本:1

應(yīng)用涉及權(quán)限:查看權(quán)限 >

APP:隱私政策:查看政策 >

微 信
醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)微信公號

官方微信Yishimed66

24小時客服電話:010-82311666
您的位置:醫(yī)學(xué)教育網(wǎng) > 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)理論 > 微生物學(xué) > 正文

朊病毒認(rèn)識過程

熱點(diǎn)推薦

——●●●聚焦熱點(diǎn)●●●——
報名預(yù)約>> 有問必答>> 報考測評>>

朊病毒認(rèn)識過程:

發(fā)現(xiàn):

20世紀(jì)60年代,英國生物學(xué)家阿爾卑斯用放射處理破壞DNA和RNA后,其組織仍具感染性,因而認(rèn)為“羊瘙癢癥”的致病因子并非核酸,而可能是蛋白質(zhì)。由于這種推斷不符合當(dāng)時的一般認(rèn)識,也缺乏有力的實(shí)驗(yàn)支持,因而沒有得到認(rèn)同,甚至被視為異端邪說。1947年發(fā)現(xiàn)水貂腦軟化病,其癥狀與“羊搔癢癥”相似。以后又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了馬鹿和鹿的慢性消瘦?。ㄎs?。?、貓的海綿狀腦病。最為震驚的當(dāng)首推1996年春天“瘋牛病”在英國以至于全世界引起的一場空前的恐慌,甚至引發(fā)了政治與經(jīng)濟(jì)的動蕩,一時間人們“談牛色變”。1997年,諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎授予了美國生物化學(xué)家斯坦利。普魯辛納StanleyB。PPrusiner,因?yàn)樗?982年發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)了一種新型的生物——朊病毒Prion。“朊病毒”最早是由美國加州大學(xué)舊金山分校動物病毒學(xué)家Prusiner等提出的,在此之前,它曾經(jīng)有許多不同的名稱,如非尋常病毒、慢病毒、傳染性大腦樣變等。多年來的大量實(shí)驗(yàn)研究表明,它是一組至今不能查到任何核酸,對各種理化作用具有很強(qiáng)抵抗力,傳染性極強(qiáng),分子量在2。7萬~3萬的蛋白質(zhì)顆粒,它是能在人和動物中引起可傳染性腦病TSE的一個特殊的病因。

意義:

從理論上講,“中心法則”認(rèn)為DNA復(fù)制是“自我復(fù)制”,即DNA~DNA,而朊病毒蛋白是PrP→PrP,是為“自他復(fù)制”。這對遺傳學(xué)理論有一定的補(bǔ)充作用。但也有矛盾,即“DNA→蛋白質(zhì)”與“蛋白質(zhì)→蛋白質(zhì)”之間的矛盾。對這一問題的研究會豐富生物學(xué)有關(guān)領(lǐng)域的內(nèi)容;對病理學(xué)、分子生物學(xué)、分子病毒學(xué)、分子遺傳學(xué)等學(xué)科的發(fā)展至關(guān)重要,對探索生命起源與生命現(xiàn)象的本質(zhì)有重要意義。醫(yī)學(xué).教育網(wǎng)整理從實(shí)踐上講,其對人畜健康;為揭示與癡呆有關(guān)的疾?。ㄈ缋夏晷园V呆癥、帕金森?。┑纳飳W(xué)機(jī)制、診斷與防治提供了信息,并為今后的藥物開發(fā)和新的治療方法的研究奠定了基礎(chǔ)。

朊病毒已經(jīng)超出了經(jīng)典病毒學(xué)的生物學(xué)概念,研究表明,蛋白質(zhì)在特定條件下發(fā)生突變或構(gòu)型上的變化,由良性變?yōu)閻盒?,即變?yōu)榫哂袀魅拘缘牡鞍踪|(zhì)顆粒,這一觀點(diǎn)向傳統(tǒng)觀點(diǎn)提出了強(qiáng)有力的挑戰(zhàn)。由朊病毒引起的疾病不斷被發(fā)現(xiàn)并相繼被確認(rèn),不論在人群中還是在動物群中的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢,因而對朊病毒的研究不僅有重大的理論意義,同時還有迫切的現(xiàn)實(shí)意義。它的理論意義在于開辟了生物醫(yī)學(xué)研究的一個新領(lǐng)域,要求細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、分子遺傳學(xué)、蛋白質(zhì)化學(xué)、分子病毒學(xué)、神經(jīng)病理學(xué)等多學(xué)科的緊密合作來回答朊病毒帶來的一系列問題;它的現(xiàn)實(shí)意義在于發(fā)展準(zhǔn)確可靠的診斷技術(shù),全面監(jiān)測、檢測朊病毒病,特別是做到對瘋牛病和醫(yī)源性感染的早期預(yù)防。

形態(tài):

80年代Merz等人在電子顯微鏡下發(fā)現(xiàn)了羊瘙癢病相關(guān)纖維是至今朊病毒唯一的可見形態(tài)。它是一種特殊的纖維結(jié)構(gòu),它的存在形式有兩種,Ⅰ型纖維直徑為11~14納米,由兩根直徑為4~6納米的原纖維相互螺旋盤繞而成,螺距為40納米不等;Ⅱ型纖維由4根相同的原纖維組成,每兩根之間的間隙為3~4納米,Ⅱ型纖維的直徑為27~34納米,每100~200納米即出現(xiàn)一個狹窄區(qū),狹窄區(qū)的直徑約9~11納米。

性質(zhì)與結(jié)構(gòu):

斯坦利。普魯辛納經(jīng)過多年的研究,終于初步搞清了引起瘙癢病的病原體即朊病毒的一些特點(diǎn)。

他發(fā)現(xiàn)朊病毒大小只有30一50納米,電鏡下見不到病毒粒子的結(jié)構(gòu);經(jīng)負(fù)染后才見到聚集而成的棒狀體,其大小約為10~250x100~200納米。通過研究還發(fā)現(xiàn),朊病毒對多種因素的滅活作用表現(xiàn)出驚人的抗性。對物理因素,如紫外線照射、電離輻射、超聲波以及80~100℃高溫,均有相當(dāng)?shù)哪褪苣芰?。對化學(xué)試劑與生化試劑,如甲醛、羥胺、核酸酶類等表現(xiàn)出強(qiáng)抗性。能抵抗蛋白酶K的消化。在生物學(xué)特性上,朊病毒能造成慢病毒性感染而不表現(xiàn)出免疫原性(沒有引起免疫系統(tǒng)察覺的原因是,它們的“安全形式”從個體出生的一刻起就存在于體內(nèi)。“危險”朊毒體與之的差別只是它們的折疊結(jié)構(gòu)有差別),巨噬細(xì)胞能降低甚至滅活朊病毒的感染性,但使用免疫學(xué)技術(shù)又不能檢測出有特異性抗體存在,不誘發(fā)干擾素的產(chǎn)生,也不受干擾素作用??傮w上說,凡能使蛋白質(zhì)消化、變性、修飾而失活的方法,均可能使朊病毒失活;凡能作用于核酸并使之失活的方法,均不能導(dǎo)致朊病毒失活。由此可見,朊病毒本質(zhì)上是具有感染性的蛋白質(zhì)。醫(yī).學(xué)教育網(wǎng)整理普魯辛納將此種蛋白質(zhì)單體稱為朊病毒蛋白PrP。

活動復(fù)制機(jī)制:

朊病毒具體的活動和復(fù)制機(jī)制還不是很清楚。

推測朊病毒僅由蛋白質(zhì)組成,沒有核酸。一種學(xué)說認(rèn)為朊病毒的蛋白質(zhì)能為自己編碼遺傳信息。這種假說與傳統(tǒng)的分子生物學(xué)中的“中心法則”是相違背的,因?yàn)殡貌《緵]有核酸。于是人們假設(shè)朊病毒的復(fù)制可能的方法,一認(rèn)為是通過逆轉(zhuǎn)譯過程產(chǎn)生為朊病毒編碼的DNA或RNA(如后者情況還需要逆轉(zhuǎn)錄)必須存在逆轉(zhuǎn)譯酶,甚至還要有逆轉(zhuǎn)錄酶。二為蛋白質(zhì)指導(dǎo)下的蛋白質(zhì)合成,即蛋白質(zhì)本身可作為遺傳信息。在這之前,科學(xué)家認(rèn)為所有的病原體都有可復(fù)制的核酸(細(xì)菌、病毒等等)。

最引起當(dāng)今科學(xué)家興趣和關(guān)注的是朊病毒的復(fù)制機(jī)理。由于朊病毒是一種只含有蛋白質(zhì)而不含核酸的分子生物并且只能在寄生宿主細(xì)胞內(nèi)生存。因此,合成朊病毒所需的信息,有可能是存在于寄主細(xì)胞之中的,而朊病毒的作用,僅在于激活在寄主細(xì)胞中為朊病毒的編碼的基因,使得朊病毒得以復(fù)制繁殖。

研究人員發(fā)現(xiàn)了一個突破口:這種具有感染性的因子主要由被稱為PrP的蛋白質(zhì)組成的。這種蛋白質(zhì)可以在細(xì)胞的質(zhì)膜上找到(具體功能還不了解),但是與具有感染性的因子PrpSC與正常因子PrPC在形狀上有一點(diǎn)不同??茖W(xué)家推測這種變形的蛋白質(zhì)會引起正常的PrPC轉(zhuǎn)變成具有感染性的蛋白質(zhì),這種連鎖反應(yīng)使得正常的蛋白質(zhì)和致病的蛋白質(zhì)因子都成為新病毒的材料。在這個假說被提出來以后,產(chǎn)生PrP的基因被抽離出來,產(chǎn)生不同形狀的突變基因被成功的定義和復(fù)制,研究實(shí)驗(yàn)鼠的結(jié)果為這個假說提供了支持,這些證據(jù)是強(qiáng)有力的,但并不是無可爭議的。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),朊病毒蛋白是人和動物正常細(xì)胞基因的編碼產(chǎn)物(人的該基因位于第20號染色體短臂)。

致病機(jī)制:

朊病毒通過不斷聚合,形成自聚集纖維,然后在中樞神經(jīng)細(xì)胞中堆積,最終破壞神經(jīng)細(xì)胞。

根據(jù)腦部受破壞的區(qū)域不同,發(fā)病的癥狀也不同,如果感染小腦,則會引起運(yùn)動機(jī)能的損害,導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào);如果感染大腦皮層,則會引起記憶下降。變異性克雅氏病的致死率較高。

朊病毒?。?

除上文提到的幾種由朊病毒引起的疾病均發(fā)生在動物身上外,人的朊病毒病已發(fā)現(xiàn)有4種:庫魯病Ku-rmm、克——雅氏綜合癥CJD、格斯特曼綜合癥GSS及致死性家族性失眠癥FFI。臨床變化都局限于人和動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。病理研究表明,隨著朊病毒的侵入、復(fù)制,在神經(jīng)元樹突和細(xì)胞本身,尤其是小腦星狀細(xì)胞和樹枝狀細(xì)胞內(nèi)發(fā)生進(jìn)行性空泡化,星狀細(xì)胞膠質(zhì)增生,灰質(zhì)中出現(xiàn)海綿狀病變。朊病毒病屬慢病毒性感染,皆以潛伏期長,病程緩慢,進(jìn)行性腦功能紊亂,無緩解康復(fù),終至死亡為特征。

傳播途徑:

朊病毒的傳播途徑包括,食用動物肉骨粉飼料、牛骨粉湯;醫(yī)源性感染,如使用腦垂體生長激素、促性腺激素和硬腦膜移植、角膜移植、輸血等。朊病毒特點(diǎn)是耐受蛋白酶的消化和常規(guī)消毒作用,由于它不含核酸,用常規(guī)的PCR技術(shù)還無法檢測出來。朊病毒存在變異和跨種族感染,具有大量的潛在感染來源,主要為牛、羊等反芻動物,未知的潛在宿主可能很廣,傳播的潛在危險性不明,很難預(yù)測和推斷。朊病毒可感染多個器官,已知的主要為腦髓,但在潛伏期內(nèi)除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外,各種組織器官均有感染,且感染多途徑,除消化道外,神經(jīng)系統(tǒng)、血液均可感染,預(yù)防難度大,人畜一旦發(fā)病,6個月至1年全部死亡,100%的死亡率。

對于人類而言,朊病毒病的傳染有兩種方式。其一為遺傳性的,即人家族性朊病毒傳染;其二為醫(yī)源性的,如角膜移植、腦電圖電極的植入、不慎使用污染的外科器械以及注射取自人垂體的生長激素等。至于人和動物間是否有傳染,尚無定論,這有待于科學(xué)家的進(jìn)一步研究證實(shí)。

朊毒體似乎在直接與受感染的組織接觸時感染性很強(qiáng)。例如,人們可能會因?yàn)樽⑸渲苯觼碓从谌祟惸X下垂體的生長激素而感染格斯特曼綜合癥Creutzfeldt-Jakob疾病或變異性克雅氏病nvCJD,或通過腦部外科手術(shù)的儀器傳染(朊病毒可以幸存于通常為外科器械消毒的高壓滅菌器)。通常也認(rèn)為,食用受感染的動物可以通過積累緩慢地引起疾病,特別是可以引起朊病毒在世代間積累的同類相食或類似的行為,例如太平洋一個小島上發(fā)生的庫魯病。雖然這種風(fēng)險沒有被證明,但是現(xiàn)代農(nóng)場不接受給反芻動物喂養(yǎng)反芻動物蛋白質(zhì)粉末就是一個警惕。

醫(yī)師資格考試公眾號

編輯推薦
    • 免費(fèi)試聽
    • 免費(fèi)直播
    湯以恒 臨床執(zhí)業(yè)醫(yī)師 《消化系統(tǒng)》 免費(fèi)試聽
    免費(fèi)資料
    醫(yī)師資格考試 備考資料包
    歷年考點(diǎn)
    應(yīng)試指導(dǎo)
    仿真試卷
    思維導(dǎo)圖
    立即領(lǐng)取
    回到頂部
    折疊