概述

　　陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）系后天獲得性的紅細(xì)胞膜缺陷引起的對補(bǔ)體激活異常敏感的慢性血管內(nèi)溶血，常睡眠時加重，可伴間歇性血紅蛋白尿和全血細(xì)胞減少癥或反復(fù)血栓形成。

　　病因和發(fā)病機(jī)制

　　PNH 是由于紅細(xì)胞膜上缺乏抑制補(bǔ)體激活及膜反應(yīng)性溶解的蛋白質(zhì)所致。該類膜蛋白夾有十余種，都是通過糖化肌醇磷脂 （glycosyi phosphatidl inosital，GPI） 連接蛋白偌蓮在細(xì)胞膜上，統(tǒng)稱為 GPI 錨連膜蛋白。 GPI 錨連膜蛋白缺乏與PNH細(xì)胞對補(bǔ)體得敏感性增高相關(guān)，其中有兩種蛋白CD55 及 CD59 最重要。 CD55 又稱為衰變加速因子 （DAF）， 在補(bǔ)體激活的 C3、C5轉(zhuǎn)化酶水平起抑制作用。 CD59 可以阻止液相的補(bǔ)體 C9 轉(zhuǎn)變成膜攻擊復(fù)合物。用 CD59 抗體抑制 CD59， 可使正常紅細(xì)胞對補(bǔ)體的敏感性類似 PNH 細(xì)胞。 PNH 患者 GPI 錨連膜蛋白部分或全部喪失可同時發(fā)生在紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞上，提示 PNH 可能是一種造血干細(xì)胞水平基因突變所致的疾病。

　　患者體內(nèi)紅細(xì)胞分二群，一群正常，一群是對補(bǔ)體敏感的PNH細(xì)胞。PNH細(xì)胞按對補(bǔ)體敏感的程度分為三型，I型與正常人相同，Ⅱ型為正常紅細(xì)胞的3~5倍，Ⅲ型則為15-25倍。Ⅲ型紅細(xì)胞的數(shù)量決定了血紅蛋白尿發(fā)作的頻度。

　　臨床表現(xiàn)

　　發(fā)病隱襲，病程遷延，病情輕重不一。發(fā)病高峰年齡在 20-40 歲之間，男性顯著多于女性。

　　一、血紅蛋白尿多數(shù)患者在病程的不同時期可發(fā)生肉眼血紅蛋白尿，而以血紅蛋白尿?yàn)槭装l(fā)癥狀者占 1/4 ，尿液外觀為醬油色或紅葡萄酒樣；伴乏力、胸背后及腰腹疼痛、發(fā)熱等。腹痛為痙攣性，持續(xù) 1-2 天。輕型血紅蛋白尿僅表現(xiàn)為尿隱血試驗(yàn)陽性。因?yàn)檠a(bǔ)體作用最適宜的 pH 是 6.8-7.0 ，而睡眠時呼吸中樞敏感性降低，酸性代謝產(chǎn)物積聚，所以血紅蛋白尿一般在早晨較重，下午較輕，常與睡眠有關(guān)。此外，感染、月經(jīng)、輸血、手術(shù)、情緒波動、飲酒、疲勞或服用鐵劑、維生素 C 、阿司匹林、氯化鍍、苯巴比妥或磺膠藥等，也都可誘發(fā)血紅蛋白尿。

　　二、貧血、感染與出血幾乎所有的患者都有不同程度的貧血。感染較常見，如支氣管、肺、泌尿生殖道等感染，與中性粒細(xì)胞減少及功能缺陷有關(guān)。可因血小板減少而出現(xiàn)出血傾向。有的患者三系細(xì)胞減少，表現(xiàn)為再障 -PNH 綜合征。

　　三、血栓形成血栓形成與溶血后紅細(xì)胞釋放促凝物質(zhì)及補(bǔ)體同時作用于血小板膜，促進(jìn)血小板聚集有關(guān)。肝靜脈血栓形成所致的 Budd-Chari 綜合征較常見 ， 出現(xiàn)肝大、黃疸、腹水等。有時超聲顯像可發(fā)現(xiàn)肝靜脈血栓而無臨床表現(xiàn) （ 亞臨床型 ） .此外還可涉及腸系膜曹脹、腦和肢體末梢血管。

　　實(shí)驗(yàn)室及其他檢查

　　一、血象血紅蛋白常低于 60g/L .如血紅蛋白尿頻繁發(fā)作，尿鐵丟失過多， 可呈小細(xì)胞低色素性貧血。合并血管內(nèi)血栓形成時，血片中可見紅細(xì)胞碎片。粒細(xì)胞通常減少，血小板中度減少，約半數(shù)有全血細(xì)胞減少。

　　二、骨髓象半數(shù)以上患者骨髓象三系細(xì)胞增生活躍，尤以幼紅細(xì)胞為甚。在不同患者或同一患者的不同時期內(nèi)，增生程度可有差異，有時呈增生低下或再生障礙。

　　三、溶血檢查血清游離血紅蛋白可升高，結(jié)合珠蛋白可降低，提示存在血管內(nèi)溶血。

　　四、尿液血紅蛋白尿發(fā)作期有蛋白尿，紅細(xì)胞陰性但尿隱血試驗(yàn)陽性，患者尿含鐵血黃素試驗(yàn) （Rous 試驗(yàn) ） 可持續(xù)陽性。

　　五、特異性血清學(xué)試驗(yàn)（ 一 ） 酸溶血試驗(yàn)（ Ham 試驗(yàn)）

　　特異性高 ， 敏感性略差、是診斷的重要依據(jù)。方法是把患者紅細(xì)胞與含有5%鹽酸的ABO同型正常人血清混合，酸化至pH6.4，置 37℃溫箱中孵育1-2小時。PNH患者紅細(xì)胞溶血明顯，而正常人紅細(xì)胞則無溶血。

　?。?二 ） 蔗糖溶血試驗(yàn)依據(jù)在低離子強(qiáng)度溶液中補(bǔ)體活性增強(qiáng)的機(jī)制。取患者血與10 % 蔗糖水溶液以1∶9比例混合，置37℃孵育30分鐘后離心， PNH 紅細(xì)胞則被溶解破壞，而正常紅細(xì)胞不發(fā)生溶解。本試驗(yàn)比酸溶血試驗(yàn)敏感但特異性較差，可用作初步篩選。

　?。?三 ） 熱溶血試驗(yàn)患者紅細(xì)胞在自身血清中（含補(bǔ)體）于37℃下孵育6-24小時；由于葡萄糖分解使血清酸化，導(dǎo)致溶血。本法可作為簡單的篩選方法，但特異性不強(qiáng)。

　?。?四 ） 蛇毒因子溶血試驗(yàn)蛇毒因子能通過補(bǔ)體交替途徑，使補(bǔ)體敏感的紅細(xì)胞發(fā)生溶血。本試驗(yàn)特異性強(qiáng)，敏感性優(yōu)于酸溶血試驗(yàn)。

　　六、流式細(xì)胞術(shù)測CD55和CD59 PNH 時，紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的細(xì)胞腰膜上的 CD55 和 CD59 表達(dá)下降。

　　診斷1、PNH的診斷條件（1）臨床表現(xiàn)符合PNH；

　?。?）實(shí)驗(yàn)室檢查Ham試驗(yàn)、蔗糖溶血試驗(yàn)、蛇毒因子溶血試驗(yàn)、尿潛血（或尿含鐵血黃素）等實(shí)驗(yàn)中，凡符合下述任何一項(xiàng)，即可診斷：

　　1）兩項(xiàng)以上陽性；

　　2）1項(xiàng)陽性，但需：①兩次以上陽性，或1次陽性，但操作正確，有對照組，結(jié)果可靠，即使重復(fù)仍陽性者；②有溶血的其他直接或間接證據(jù)，或者肯定的血紅蛋白尿出現(xiàn)；③能除外其他溶血，特別是遺傳球形紅細(xì)胞增多癥、AIHA、G6PD缺乏癥所致的溶血和PCH等。

　　2、分型（分期）分級（1）貧血：Hb≤30g/L為極重度，Hb31-60g/L為重度，Hb61-90g/L為中度，Hb≥90g/L為輕度。

　?。?）血紅蛋白尿分級：≤2個月發(fā)作1次為頻發(fā)，＞2個月發(fā)作1次為偶發(fā)，觀察2年無發(fā)作為不發(fā)（觀察不足2年的未發(fā)為暫不發(fā)）。

　　（3）骨髓增生程度除按有核細(xì)胞數(shù)劃分為4級外，尚需注意粒/紅比例。低下者需注明單部位或多部位。

　　鑒別診斷1、行軍性血紅蛋白尿該病無貧血的表現(xiàn)，血紅蛋白尿只在運(yùn)動后出現(xiàn)。而PNH一般都存在貧血，血紅蛋白尿的發(fā)作不只在勞累后出現(xiàn)。

　　2、陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿常見于支原體感染等情況，遇冷后出現(xiàn)手足發(fā)紺，保暖后好轉(zhuǎn)；冷熱溶血試驗(yàn)陽性。

　　3、再生障礙性貧血無血紅蛋白尿發(fā)作的PNH患者臨床表現(xiàn)為不明原因的貧血，如伴有全血細(xì)胞減少，易誤診為再障。但再障患者骨髓增生減低，而PNH患者骨髓幼稚紅細(xì)胞增生，反復(fù)檢查Ham試驗(yàn)、蔗糖溶血試驗(yàn)、蛇毒因子溶血試驗(yàn)可陽性等可鑒別。

　　治療

　　尚缺乏特效的治療方法，主要是對癥及支持療法，盡量避免感染等誘發(fā)因素。

　　一、輸血輸血能提高血紅蛋白，維持組織需氧，抑制紅細(xì)胞生成，間接減少補(bǔ)體敏感的紅細(xì)胞。但輸入的血漿中含有促進(jìn)溶血的補(bǔ)體成分，故輸血?？杉又厝苎?，所以必須嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。目前主張采用去除血漿并經(jīng)鹽水洗滌3次的紅細(xì)胞輸注。

　　二、控制溶血發(fā)作（ 一 ） 右旋糖酐在體內(nèi)外均有抑制 PNH 紅細(xì)胞溶血的作用，輸入6%右旋糖酐70約 500-l000ml 足以阻止血紅蛋白尿的發(fā)作，適用于伴有感染、外傷、輸血反應(yīng)和腹痛危象者。

　?。?二 ） 急性溶血可口服碳酸氫鈉或靜脈滴注 5% 碳酸氫鈉。

　?。?三 ） 糖皮質(zhì)激素可以緩解急性溶血，僅對部分患者有效。一般需潑尼松 20-30mg/d ，病情緩解后減量并維持用藥 2-3 個月。

　　三、促使紅細(xì)胞生成（ 一 ） 雄激素適用于骨髓增生低下的病人。刺激紅細(xì)胞生成，減少輸血次數(shù)。常用康力龍6 mg/d，療程3-4個月，用藥期間監(jiān)測肝功能。丙酸睪酮、司坦唑醇等蛋白同化激素均可應(yīng)用。

　?。?二 ） 鐵劑鐵劑可促使活性氧的產(chǎn)生， PNH 細(xì)胞對氧化損傷很敏感，易誘發(fā)血紅蛋白尿。缺鐵者可應(yīng)用小劑量鐵治療硫酸亞鐵 0.3 2～3次/d，或福乃得 1片 1次/d，口服。葉酸 5～10mg 3次/d，口服（常規(guī)量的 1/3-1/10） .如有溶血應(yīng)停用。

　　四、血管栓塞的防治口服華法林有防止血栓的作用，但應(yīng)密切觀察出血的情況。

　　五、骨髓移植由于 PNH 是干細(xì)胞疾病，尤其是在骨髓功能衰竭時，可考慮異基因骨髓移植。

　　預(yù)后

　　本病的預(yù)后取決于：①對補(bǔ)體敏感的細(xì)胞數(shù)量；②骨髓增生不良的程度；③血栓形成的程度和頻度。本病中位存活期約10年，也可存活20年或更長。死亡原因有腦血管意外、腎衰竭，也可因轉(zhuǎn)變成急性白血病或再生障礙性貧血而死亡。少數(shù)患者可轉(zhuǎn)化為骨髓纖維化癥，或疾病隨著時間而減輕，達(dá)到不同程度的緩解。