侵襲性NK細(xì)胞性白血病（ANKL）屬于大顆粒性淋巴細(xì)胞白血病（LGLL），主要見(jiàn)于青壯年，中位發(fā)病年齡為39歲。本病已被證實(shí)與EB病毒感染有關(guān)，腫瘤細(xì)胞為單克隆和高度惡性，病情進(jìn)展迅速，中位生存期小于2個(gè)月，甚至有尚未治療即已死亡的病例，預(yù)后極差。自1986年Fernandez首次發(fā)現(xiàn)并命名ANKL后，不斷有此類(lèi)病例報(bào)告。1997年，WHO將其歸類(lèi)于成熟NK細(xì)胞惡性增殖性疾病，2001年正式將其列為成熟T/NK細(xì)胞腫瘤中的一個(gè)獨(dú)特臨床亞型。

　　絕大多數(shù)ANKL患者起病時(shí)有明顯的B癥狀，并伴淺表淋巴結(jié)腫大，部分患者以皮膚結(jié)節(jié)為首發(fā)表現(xiàn)，皮膚活檢可見(jiàn)大顆粒性淋巴細(xì)胞（LGL）浸潤(rùn)。80%以上的患者有肝、脾侵犯，可出現(xiàn)黃疸、肝功能異常，觸診肝、脾腫大，甚至有巨脾、巨肝。胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和生殖器官容易受累，可能與CD56+腫瘤細(xì)胞易浸潤(rùn)髓外組織有關(guān)。部分ANKL患者可出現(xiàn)噬血細(xì)胞綜合征，其原因可能與腫瘤細(xì)胞釋放大量γ干擾素（IFN-γ）有關(guān)。

　　ANKL發(fā)病呈暴發(fā)性，短期內(nèi)可導(dǎo)致多臟器衰竭，以肝功能衰竭為主，逐漸累及到其他臟器，出現(xiàn)腎、心、肺功能衰竭，最終導(dǎo)致死亡。有的ANKL也因疾病進(jìn)展引起三系血細(xì)胞下降，凝血功能異常，導(dǎo)致顱內(nèi)出血而死亡。

　　起病初期，約半數(shù)患者可出現(xiàn)白細(xì)胞異常增高，以淋巴細(xì)胞為主。但在疾病發(fā)展過(guò)程中逐漸出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血。白血病細(xì)胞為L(zhǎng)GL，胞核不規(guī)則，染色質(zhì)深染，核仁不明顯或明顯，胞質(zhì)豐富，可見(jiàn)粗細(xì)不等的嗜天青顆粒。既往認(rèn)為L(zhǎng)GLL診斷標(biāo)準(zhǔn)為L(zhǎng)GL計(jì)數(shù)>2×10⁹/L，但最近有報(bào)道25%~30%新診斷的患者外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)<0.5×10⁹/L。多數(shù)患者起病時(shí)即有凝血功能障礙，進(jìn)展期可并發(fā)彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）。疾病后期，幾乎全部患者都有全血細(xì)胞減少和肝功能衰竭。由于本病與EBV感染有關(guān)，故血清EBV-抗體檢查陽(yáng)性。

　　骨髓涂片中可見(jiàn)白血病細(xì)胞廣泛或局灶性浸潤(rùn)，表現(xiàn)為大顆粒性淋巴細(xì)胞，體積大于正常淋巴細(xì)胞，形態(tài)不規(guī)則，胞核也不規(guī)則，大多數(shù)細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)粗大的嗜天青顆粒，伴有反應(yīng)性噬血細(xì)胞增多和髓系細(xì)胞成熟障礙。骨髓活檢可見(jiàn)異常細(xì)胞呈簇狀或片狀分布，常見(jiàn)凋亡小體和骨髓壞死。

　　白血病細(xì)胞經(jīng)典的免疫表型為CD13^-、CD33^-、CD7⁺、CD5^-、CD2⁺、CD56⁺、CD16^+/-，細(xì)胞表面的CD3陰性，但胞漿內(nèi)可見(jiàn)CD3ε鏈表達(dá)，并TCR基因重排陰性。最近的文獻(xiàn)報(bào)告，ANKL細(xì)胞免疫表型還有CD25⁺、CD122⁺、CD132⁺，三者分別為IL-2受體的α、β和γ鏈。NK細(xì)胞有一系列的殺傷免疫球蛋白受體（KIRs），每個(gè)NK細(xì)胞選擇性表達(dá)一個(gè)或多個(gè)KIRs.EBV感染后NK細(xì)胞增殖的患者可出現(xiàn)NK細(xì)胞正常KIRs特征的偏離，但治療成功后可恢復(fù)平衡，而EBV感染后T淋巴細(xì)胞增殖的患者則不會(huì)出現(xiàn)上述特征的偏離，故此為診斷和治療提供了依據(jù)。

　　目前本病公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①常有發(fā)熱，肝、脾和淋巴結(jié)腫大，多累及外周血和骨髓；②中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血，淋巴細(xì)胞比例增高，可見(jiàn)大顆粒性淋巴細(xì)胞；③骨髓涂片和活檢均可見(jiàn)到較多的大顆粒細(xì)胞浸潤(rùn)；④符合NK細(xì)胞免疫表型；⑤EBV-抗體陽(yáng)性；⑥沒(méi)有特異的細(xì)胞遺傳學(xué)改變，較常見(jiàn)的染色體異常為del（6）（q21q25）；⑦排除其他大顆粒性淋巴細(xì)胞增殖性疾病。

　　ANKL屬于LGL白血病中的一種，須和LGL的其他亞型進(jìn)行鑒別。

　　ANKL的許多特征與結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤相似，如主要見(jiàn)于亞洲人群，相同的免疫表型，都與EBV感染相關(guān)等。但結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病年齡較大，多累及鼻咽部，還可侵犯上呼吸道和上消化道，皮膚和睪丸亦可累及，但外周血和骨髓受累罕見(jiàn)，此外，結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤對(duì)放/化療敏感，預(yù)后相對(duì)較好。

　　目前，ANKL還沒(méi)有有效治療方法，現(xiàn)多采用聯(lián)合化療和造血干細(xì)胞移植的治療方法。侵襲性NK細(xì)胞白血病應(yīng)采用強(qiáng)烈的治療急性淋巴細(xì)胞白血病的化療方案，緩解后繼續(xù)大劑量化療或行異基因造血干細(xì)胞移植；若為難治性疾病或進(jìn)展，則更改治療方案或采用經(jīng)驗(yàn)性治療。有研究表明，CD56⁺的急性白血病不管如何積極治療預(yù)后均不良，有人認(rèn)為可能與正常和惡性NK細(xì)胞都表達(dá)多藥耐藥基因和P糖蛋白有關(guān)。此外，本病在聯(lián)合化療過(guò)程中易發(fā)生腫瘤溶解綜合征，引起高尿酸血癥、高鉀血癥、低鈣血癥和急性腎功能衰竭，加重病情并直接導(dǎo)致死亡。

　　總之，ANKL是一種高度侵襲性的惡性疾病，病情進(jìn)展迅速，患者多因多臟器衰竭引起死亡，目前還沒(méi)有有效的治療方法。只有早期診斷，預(yù)防疾病進(jìn)一步發(fā)展，才能為患者生存贏(yíng)得時(shí)間。