【摘要】C-反應蛋白（CRP）是反映炎癥的敏感指標。近年來，許多研究發(fā)現CRP與動脈血栓的形成密切相關，它可以通過許多途徑來促進動脈血栓的發(fā)生。

　　【關鍵詞】C-反應蛋白；血栓形成

　　由于飲食結構的改變，生活節(jié)奏的加快，工作壓力的增大等因素，導致心血管疾病成為了現代社會的高發(fā)疾病，嚴重危害了人類的健康和生命。人們比較熟知的有冠狀動脈硬化性心臟病（冠心病），近年來研究較多的有急性冠脈綜合征，它主要包括不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死和心源性猝死。冠脈造影顯示，不穩(wěn)定的動脈粥樣硬化斑塊及在其基礎上形成上形成血栓是引起急性冠脈綜合征的主要原因［1］。許多研究也發(fā)現，CRP在這其中起了一個很重要的作用。

　　1.動脈血栓形成的機制

　　血栓形成是血液在流動狀態(tài)由于血小板的活化和凝血因子被激活致血液發(fā)生凝固。在動脈粥樣硬化時，斑塊的存在和斑塊的破裂，都會導致血栓的形成。本文主要討論斑塊破裂對于血栓形成的影響。

　　1.1　斑塊破裂斑塊的主要結構是纖維帽和脂核，影響斑塊破裂的內在因素主要有［2］：（1）纖維帽的厚度。纖維帽的成分是膠原纖維，平滑肌細胞及少量巨噬細胞［1］，它的重要作用在于防止動脈內的血液與纖維帽下組織接觸。（2）脂質核心的大小、硬度，若脂質核心體積超過斑塊體積的40%，斑塊的不穩(wěn)定性增大；脂質的主要成分是膽固醇脂和游離膽固醇，它們可以降低斑塊的硬度，軟化的脂核承受壓力的能力下降，不能承受的部分經［1］再分布轉嫁于相鄰的纖維帽，其纖維帽破裂的可能性增大［1］。當斑塊破裂后，暴露于血循環(huán)中的內膜下的膠原、血管血友病因子等可以引起血小板黏附激活；斑塊中激活的巨噬細胞分泌的組織因子有高度致血栓作用；局部血流的紊亂、凝血、纖溶系統(tǒng)的失衡因素可以進一步促進繼發(fā)性血栓的形成。

　　1.1.1　纖維帽的破裂纖維帽破裂的主要原因［3］是平滑肌細胞的減少及細胞外基質的減少，其中基質金屬酶（MMPs）在其中起了一個很重要的作用。基質金屬酶多由單核巨噬細胞、成纖維細胞分泌，它共分5大類：膠原酶（MMP1、MMP8、MMP13、MMP18），明膠酶（MMP2、MMP9），基質溶解素（MMP3、MMP11），膜型基質金屬蛋白酶（MT-MMP、MMP14~17）及其他（MMP4~7、MMP12、MMP19、MMMP20）。纖維帽主要含有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原纖維，MMP1，MMP13在斑塊內，尤其是肩部分泌增多，大量裂解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原纖維；明膠酶對纖維帽中Ⅳ型膠原降解，促進中膜內平滑肌細胞向內膜遷移，導致不穩(wěn)定斑塊形成?？傊?，MMPs可以使纖維帽內的膠原纖維等結締組織降解增多，以致纖維帽變薄，易于破裂。

　　它們的合成受激素、生長因子、細胞因子的調控。白介素-1、腫瘤壞死因子α、血小板衍生生長因子、表皮生長因子促進MMPS合成，而轉化生長因子、肝素、干擾素γ對合成起降調節(jié)作用。造成基質金屬酶增多的原因有很多，常見的有：（1）肥大細胞：肥大細胞在T淋巴細胞、巨噬細胞刺激下脫顆粒，釋放中性蛋白酶，可激活金屬蛋白酶的釋放。（2）血小板：活化的血小板能夠表達CD154，其受體CD40主要在單核巨噬細胞和內皮細胞表達，兩者相互作用可誘導基質金屬酶的表達［4］。另外巨噬細胞也會降低纖維帽強度，它一方面在炎癥因子的刺激下分泌MMPs，另一方面可以通過合成白細胞介素-1與腫瘤壞死因子，或與T淋巴細胞協(xié)同，誘導鄰近的平滑肌細胞凋亡，降低纖維帽的穩(wěn)定性［5］。有試驗表明在斑塊內巨噬細胞合成白介素-8的能力較正常動脈壁強，而后者能夠抑制局部金屬蛋白酶-1阻滯劑的表達［5］。還有研究還發(fā)現［1］在巨噬細胞浸潤的內膜中IGF-1（胰島素樣生長因子1），IGF-1受體表達都減少，而IGF-1可抑制平滑肌細胞凋亡［3］。醫(yī)學教育網搜集整理

　　1.1.2　脂質的增多泡沫細胞是斑塊的重要組成部分，它由單核巨噬細胞和平滑肌細胞吞噬脂質形成，前者由LDL與單核巨噬細胞結合形成，后者與平滑肌細胞（SMZ）結合形成，它有兩種主要生物活性［6］：（1）表達各種炎性因子，進一步激活局部各種炎性細胞，增加炎性反應程度，促進動脈粥樣硬化的發(fā)展；（2）表達MMPs，使纖維帽破裂；當它死亡后，LDL釋放，其攜帶的膽固醇及膽固醇脂變?yōu)橘|脂核心的主要成分［2］。

　　1.2　血小板的作用血小板是唯一的既作用于動脈粥樣硬化的炎癥反應，又作用于血栓形成的細胞［7］。當血管受損時，血小板即被激活，一方面它釋放出血小板顆粒，不斷在局部粘集，形成血小板小堆，致附壁血栓形成，另一方面活化后的血小板可以釋放多種炎癥因子，加重血管內膜損傷，還可以誘導MMPs的產生［7］，增加斑塊的不穩(wěn)定性?；罨蟮难“灞砻娴酿じ椒肿樱≒-選擇素）與白細胞表面的黏附分子（P-選擇素糖蛋白配體）相互結合，通過胞內信號傳導，上調白細胞組織因子的表達，促進凝血［8］。血小板與泡沫細胞的形成也有十分密切的關系。血小板能支持SMZ形成泡沫細胞。內皮受損時，PLT通過釋放顆粒內容物，產生PDGF，后者能使SMZ結合和攝取LDL，形成泡沫細胞，而且血小板的前列腺素代謝產物丙二醛可修飾低密度脂蛋白成為MDA-LDL，被巨噬細胞攝取形成泡沫細胞。體外試驗顯示，血小板對外周血單核細胞衍生的巨噬細胞提供膽固醇樣活性，提高膽固醇脂的形成［8］。

　　2.CRP在血栓形成中的作用

　　CRP是由肝臟合成的一種急性時相反應蛋白［9］，由于能和肺炎球菌莢膜的C-多糖物質發(fā)生沉淀反應得名，分子量為105000kD，白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子能刺激肝臟和上皮細胞合成和分泌CRP，正常人血清中定性陰性，在炎癥、組織損傷時可以增高，在24~48h左右達高峰，它參與局部或全身炎癥反應，它可以從不同環(huán)節(jié)來促進血栓的形成。

　　2.1　損傷血管內皮細胞（VEC）（1）內皮源性一氧化氮（eNOs）由內皮細胞產生，它合成的一氧化氮能促進動脈血管的擴張及抑制平滑肌細胞的產生、LDL的氧化、血小板的黏附聚集、單核細胞向內皮的黏附等。CRP能降低體外培養(yǎng)的人主動脈內皮細胞eNOsmRNA水平，它還能降低eNOsmRNA的穩(wěn)定性和eNOs蛋白的表達，使內皮功能失調［9］；（2）CRP可以與其配體結合，由經典激活途徑激活補體系統(tǒng)。補體激活后［10］，C5-C9形成末端補體復合物，其結合在細胞膜上的稱膜攻擊復合物MAC，可以破壞和溶解靶細胞，存在血清中的稱sC5b-9，CRP與補體終末反應蛋白C5b-9在冠狀動脈粥樣斑塊中的沉積CRP介導動脈壁中補體激活的證據，因為病變中CRP分布比C5b-9廣泛，無CRP處看不到C5b-9［11］。sC5b-9的升高可導致VEC受損，進而引起PLT的激活。

　　2.2　募集單核-巨噬細胞Pasceri等［12］經試驗發(fā)現CRP能促進內皮細胞分泌單核趨化蛋白，它是單核細胞的主要趨化因子。而Touzewski證實單核細胞上存在特異性CRP受體CD64、CD32，在動脈硬化期間對募集單核細胞起主要作用。分散沉積的CRP可能在動脈壁產生一趨化梯度，吸引已穿越內皮的單核細胞［11］。單核細胞遷入動脈內膜后便分化形成巨噬細胞。CRP單獨或與脂多糖、干擾素協(xié)同作用，可促進單核細胞組織因子的表達［13］，啟動凝血途徑；CRP還可以通過CRP在巨噬細胞的受體CD32介導巨噬細胞對天然低密度脂蛋白的攝取［14］，形成泡沫細胞。醫(yī)學-教育網-搜集整理

　　2.3　對纖溶酶的影響CRP能提高人主動脈內皮細胞纖溶酶原激活抑制因子（PAI-1）的表達和活動，抑制纖維蛋白的溶解，促進動脈粥樣硬化血栓的形成［9］。

　　2.4　免疫調節(jié)活性［11］CRP的蛋白分解作用產生的多肽具有強的免疫調節(jié)活性，它們可以促進局部免疫調節(jié)障礙，導致斑塊的破裂。而且Zhang等［15］的尸檢資料顯示在動脈粥樣硬化時，CRP沉積的強度直接與脂質沉積數量有關，富含脂質的斑塊核心CRP免疫反應最強，這也說明CPR可以通過某種機制來增加斑塊的不穩(wěn)定性。

　　動脈粥樣硬化后血栓的形成其實是復雜的過程，許多因素都有可能造成它的發(fā)生。C-反應蛋白可以通過直接或間接的途徑來促進血栓形成。CRP升高不僅僅是一種伴隨現象，各種原因引起CRP增高是引起心血管病的一個高危因素，如何從源頭上抑制CRP的增高，降低心血管病的發(fā)病率，提高人民的生活質量是醫(yī)務工作者應該認真思索的問題。

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