非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占肺癌的85%以上，而85%以上的NSCLC患者為中晚期。NSCLC治療結(jié)果并不樂(lè)觀，多數(shù)患者失去手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，5年生存率極低。雖然有許多治療NSCLC的有效藥物，但這些藥物并不都適用于單藥或聯(lián)合化療治療NSCLC.在晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC一線治療中，醫(yī)師們已經(jīng)取得了一定的共識(shí)，但仍然有許多熱點(diǎn)值得我們探討……

　　熱點(diǎn)1 晚期NSCLC一線化療是否存在標(biāo)準(zhǔn)方案？

　　隨著第三代新藥含順鉑方案一線治療晚期NSCLC的療效獲得肯定，醫(yī)師不禁思考和探索晚期NSCLC一線化療是否存在標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

　　多項(xiàng)圍繞晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC一線治療的新藥兩藥含鉑方案而開(kāi)展的大規(guī)模、隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果提示，紫杉醇（泰素）、吉西他濱、多西他賽和長(zhǎng)春瑞濱可使晚期NSCLC一線化療達(dá)到“療效平臺(tái)”。

　　ECOG1594Ⅲ期研究結(jié)果顯示，NSCLC患者使用順鉑+泰素、順鉑+雙氟胞苷、順鉑+多西他賽或卡鉑+泰素后，生存狀況相似。其他重要協(xié)作組研究（TAX326、貝拉尼研究和SWOG9509研究）也發(fā)現(xiàn)，新藥含鉑方案（卡鉑+泰素，多西他賽+順鉑，吉西他濱+順鉑，長(zhǎng)春瑞濱+順鉑）一線治療晚期NSCLC，患者中位生存時(shí)間及2年生存率相似。

　　對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC一線治療重要協(xié)作組研究匯總分析顯示，泰素+卡鉑（3周方案）、雙氟胞苷+順鉑、多西他賽+順鉑或長(zhǎng)春瑞濱+順鉑治療的應(yīng)答率相當(dāng)，各治療組的中位生存時(shí)間和1年生存率相似。以上多項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示各種新藥含鉑方案一線治療晚期NSCLC的療效相似，不良反應(yīng)不同。目前無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明任何新藥含鉑方案可作為晚期NSCLC治療的標(biāo)準(zhǔn)，在晚期NSCLC一線化療新藥方案的選擇上，應(yīng)在遵循個(gè)體化治療原則的基礎(chǔ)上，充分考慮藥物安全性、耐受性和新藥的特點(diǎn)，加強(qiáng)與靶向藥物的聯(lián)合。

　　熱點(diǎn)2 薈萃分析是否是判定一線化療方案優(yōu)劣的解決方案？

　　薈萃分析在某種程度上可以解決統(tǒng)計(jì)學(xué)效力不充分的問(wèn)題，也越來(lái)越多地被用于總結(jié)大量經(jīng)常是不一致的和相互矛盾的數(shù)據(jù)。那么薈萃分析是否是判定一線化療方案優(yōu)劣的解決方案？

　　2005年勒舍瓦利耶對(duì)雙氟胞苷治療晚期NSCLC的研究進(jìn)行了薈萃分析。薈萃分析亞組結(jié)果顯示，與第三代含鉑對(duì)照方案相比，雙氟胞苷+鉑類并沒(méi)有明顯改善總生存率[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.93].雙氟胞苷+鉑類對(duì)生存的改善僅僅顯示在與單藥順鉑、第一代或第二代含鉑方案比較的試驗(yàn)中（HR=0.89）。但勒舍瓦利耶認(rèn)為，在比較雙氟胞苷+鉑類與單藥順鉑、第一代或第二代含鉑方案療效時(shí)產(chǎn)生的偏倚，對(duì)數(shù)據(jù)的總體分析產(chǎn)生了極大影響。

　　2007年另一項(xiàng)薈萃分析顯示，三代新藥含鉑方案治療的總緩解率相似。其中，含雙氟胞苷方案可使患者至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）延長(zhǎng)，并使近期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低14%.泰素+鉑類方案則使近期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加21%.

　　人們?cè)谶\(yùn)用薈萃分析時(shí)要注意避免過(guò)于關(guān)注數(shù)據(jù)的平均而忽視了數(shù)據(jù)間的異質(zhì)性，如上述研究中將第一、第二和第三代臨床試驗(yàn)混合在一起分析，容易產(chǎn)生較大的偏倚。在2008年ASCO會(huì)議上，林奇教授指出，TTP是一個(gè)有缺陷的研究終點(diǎn)，特別是在開(kāi)放性研究中可導(dǎo)致多種偏差，生存是評(píng)估晚期NSCLC一線治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”。由此可以認(rèn)為，薈萃分析并不是生物異質(zhì)性問(wèn)題的解決方案。

　　熱點(diǎn)3 晚期NSCLC一線化療是否存在與靶向藥物聯(lián)合的優(yōu)化方案？

　　分子靶向治療憑借其特性，在腫瘤的治療中取得了很大成功，靶向藥物已經(jīng)成為晚期NSCLC二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一，那么晚期NSCLC一線化療是否存在與靶向藥物聯(lián)合的優(yōu)化方案？各位專家學(xué)者也在積極地探討。

　　1.泰素+卡鉑和（或）貝伐單抗

　　2008年ASCO年會(huì)上赫什教授介紹了泰素+卡鉑和（或）貝伐單抗一線治療晚期非鱗癌NSCLC的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ECOG4599）最新結(jié)果。該研究顯示，將貝伐單抗加入到泰素+卡鉑中一線治療晚期NSCLC，可提高患者總生存率（P<0.007）、緩解率（P<0.0001）和延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）（P<0.0001）。雖然貝伐單抗會(huì)使嚴(yán)重出血（包括咳血）的發(fā)生率略升高，但是泰素+卡鉑+貝伐單抗（PCB）目前仍是ECOG一線治療晚期非鱗癌NSCLC的參照標(biāo)準(zhǔn)。美國(guó)FDA于2006年10月12日正式批準(zhǔn)貝伐單抗（Avastin）聯(lián)合卡鉑+泰素用于NSCLC的一線治療。

　　2.雙氟胞苷+順鉑和（或）貝伐單抗

　　一項(xiàng)比較雙氟胞苷+順鉑和（或）貝伐單抗一線治療晚期NSCLC的隨機(jī)、雙盲多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)（AVAIL）顯示，與對(duì)照組相比，加用貝伐單抗可顯著提高患者緩解率（P<0.0001）、延長(zhǎng)中位PFS（P<0.05）。但是在試驗(yàn)過(guò)程中也發(fā)現(xiàn)，肺部出血事件增多，差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義還需進(jìn)一步研究。

　　AVAIL研究最新結(jié)果顯示：雙氟胞苷+順鉑聯(lián)合貝伐單抗一線治療NSCLC未改善患者生存。盡管AVAIL研究支持ECOG4599研究的結(jié)果，但最新結(jié)果顯示，將貝伐單抗加入雙氟胞苷+順鉑中一線治療晚期NSCLC未改善患者總生存。AVAIL研究中患者HR高于ECOG4599研究的HR，推測(cè)吉西他濱+卡鉑+貝伐單抗方案降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不及泰素+卡鉑+貝伐單抗方案的原因可能是入組患者存在差異和對(duì)結(jié)果的評(píng)估是每3周而不是每2周。

　　3.長(zhǎng)春瑞濱+順鉑和（或）西妥昔單抗

　　FLEX研究是一項(xiàng)主要比較長(zhǎng)春瑞濱+順鉑和（或）西妥昔單抗一線治療晚期NSCLC的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。研究結(jié)果顯示，與單純化療相比，將西妥昔單抗加入到長(zhǎng)春瑞濱+順鉑一線治療方案中，晚期表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）陽(yáng)性NSCLC患者生存時(shí)間延長(zhǎng)了1.2個(gè)月（ECOG4599研究中，PCB方案較單純化療使患者生存時(shí)間延長(zhǎng)了2.3個(gè)月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.044）。研究中出現(xiàn)的不良反應(yīng)可以預(yù)期并可處理。

　　林奇教授在2008年ASCO年會(huì)上表示，西妥昔單抗不適用于NSCLC的單藥治療和三線治療，但適用于鱗癌及貝伐單抗“不適合”的患者，可用于除長(zhǎng)春瑞濱+順鉑外的聯(lián)合化療，但目前還不適用于貝伐單抗“適合”患者。

　　西妥昔單抗加入到化療方案中可改善患者生存，但西妥昔單抗的選用應(yīng)局限于EGFR陽(yáng)性的NSCLC患者。應(yīng)用生物標(biāo)志物，特別是K-Ras突變和FISH標(biāo)記，可以幫助醫(yī)師挑選出最可能從西妥昔單抗治療中獲益的患者，提高治療效果。

　　從目前研究結(jié)果來(lái)看，泰素+卡鉑與靶向藥物聯(lián)合是晚期NSCLC一線化療的優(yōu)化方案之一。