【摘要】  抑制腫瘤血管生成是控制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的重要途徑之一，以腫瘤血管形成為靶點(diǎn)的血管生成抑制劑研究已成為當(dāng)前腫瘤基礎(chǔ)理論和臨床研究的熱點(diǎn)。本文以傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論為基礎(chǔ)，探討了中醫(yī)藥抗腫瘤血管生成抗腫瘤轉(zhuǎn)移的可行性及目前中藥抗腫瘤血管生成的研究進(jìn)展。認(rèn)為從中藥中篩選開發(fā)具有抑制腫瘤新生血管生成和阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移途徑的新藥，對(duì)于控制腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移、改善患者預(yù)后和提高生存率具有十分重要的意義。

　　【關(guān)鍵詞】  中醫(yī)學(xué)； 抗腫瘤藥； 血管生成抑制劑； 腫瘤轉(zhuǎn)移

　　轉(zhuǎn)移是腫瘤惡性生物學(xué)行為的特征性表現(xiàn)，是導(dǎo)致臨床治療失敗、影響腫瘤患者長(zhǎng)期生存的主要因素。如何阻斷腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移是提高腫瘤治療水平及治愈腫瘤的關(guān)鍵。近年來(lái)研究表明，新生血管生成是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的必要條件之一。斷絕或減少腫瘤血管供應(yīng)，抑制腫瘤血管生成是控制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的重要途徑，尋找新的高效低毒血管生成抑制劑已成為當(dāng)前抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物研究的熱點(diǎn)課題。中醫(yī)藥在治療腫瘤及血管生成相關(guān)病證方面有著悠久歷史，充分發(fā)揮中醫(yī)藥在腫瘤研究治療中的特色和優(yōu)勢(shì)，以傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，并與現(xiàn)代最前沿的醫(yī)學(xué)理論和研究成果相結(jié)合，從中藥中篩選開發(fā)具有抑制腫瘤新生血管生成、阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移途徑的新藥，對(duì)于控制腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移，改善患者預(yù)后和提高生存率具有十分重要的意義。

　　1   “伏邪”和“余毒”是腫瘤術(shù)后轉(zhuǎn)移及其血管生成的前提

　　盡管目前作為絕大多數(shù)腫瘤患者首選治療手段的外科手術(shù)，使一部分早期腫瘤患者獲得了良好的療效，相當(dāng)一部分晚期患者仍免不了術(shù)后復(fù)發(fā)甚至廣泛轉(zhuǎn)移。其原因可能在于某些腫瘤的非特異性生物學(xué)行為，早期即發(fā)生了腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移而尚無(wú)臨床表現(xiàn)，手術(shù)雖切除了原發(fā)病灶，減輕了腫瘤負(fù)荷，但仍存在肉眼和各種檢測(cè)手段不能發(fā)現(xiàn)的亞臨床病灶或微轉(zhuǎn)移灶；或者是外科治療手段促進(jìn)了腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移過(guò)程而使其術(shù)后很快出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移征象。根據(jù)O‘Reilly提出的新的癌灶轉(zhuǎn)移假說(shuō)，原發(fā)灶可產(chǎn)生相互拮抗的兩種因子即刺激和抑制血管生成因子，原發(fā)灶刺激因子的量大于抑制因子，原發(fā)灶生長(zhǎng)迅速，但抑制因子的半衰期比刺激因子長(zhǎng)，以致抑制因子到達(dá)轉(zhuǎn)移灶的量大于刺激因子，從而抑制轉(zhuǎn)移灶的生長(zhǎng)。原發(fā)灶被切除后，轉(zhuǎn)移灶血管生成抑制因子的來(lái)源消失，引發(fā)促血管生成因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）水平升高從而加速微小轉(zhuǎn)移灶的生長(zhǎng)［1］。O’Reilly等從移植性Lewis肺癌的小鼠血清和尿液中分離到38 kD的血管生成抑制素（angiostatin）及臨床上經(jīng)常發(fā)現(xiàn)腫瘤術(shù)后易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等病情惡化的現(xiàn)象有力地支持了這一假說(shuō)。另外手術(shù)及其他創(chuàng)傷性檢查的擠壓、出血也易導(dǎo)致瘤細(xì)胞脫落，進(jìn)入血管和淋巴管引起腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。腫瘤術(shù)后的化療、放療、生物治療雖能一定程度地殺滅殘留癌細(xì)胞，但仍未能阻止腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。腫瘤微血管持續(xù)性生成和免疫監(jiān)視功能低下使殘留癌細(xì)胞成為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的根源，符合中醫(yī)“伏邪”、“余毒”致病學(xué)說(shuō)。腫瘤經(jīng)手術(shù)、放化療后，邪氣雖漸消，但仍有癌毒蟄伏體內(nèi)，成為“余毒”、“伏邪”。癌毒之邪其性走串，易乘虛鴟張而余薪復(fù)燃，四行旁竄。正如《瘟疫論》中所述：“若無(wú)故復(fù)發(fā)者，以伏邪未盡?！毕U伏之殘余毒邪滯留體內(nèi)，與人體正氣相爭(zhēng)，再因多種因素如外感六淫、七情內(nèi)傷、過(guò)勞（包括勞神、體勞、房勞過(guò)度）以及治療時(shí)攻伐太過(guò)等，可進(jìn)一步加重正氣虧虛而致殘余癌毒乘虛而進(jìn)，入絡(luò)傷血，煎熬津液，致使痰、毒、瘀互結(jié)，侵蝕脈道，導(dǎo)致癌癥的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。由此可見，癌毒蟄伏之余毒未消，伏邪未盡乃為癌癥復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的前提。

　　2  “絡(luò)病”理論與腫瘤血管生成

　　腫瘤血管生成是腫瘤轉(zhuǎn)移的主要機(jī)制之一，屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)“絡(luò)病”范疇。中醫(yī)“絡(luò)”的概念在形態(tài)和功能上與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的微血管與微循環(huán)概念相似。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，絡(luò)脈是經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)的分支，猶如網(wǎng)絡(luò)，縱橫交錯(cuò)，遍及全身，內(nèi)絡(luò)五臟，外連肢節(jié)，具有貫通表里上下、環(huán)流氣血津液及滲灌臟腑組織等生理功能。正如《靈樞。經(jīng)脈》所言：“經(jīng)脈十二者，伏行分肉之間，深而不見，……諸脈之浮而常見者，皆絡(luò)脈也?！闭Ｇ闆r下，絡(luò)脈系統(tǒng)作為溝通機(jī)體內(nèi)外、維持陰陽(yáng)平衡和保障臟腑氣血灌注的功能性網(wǎng)絡(luò)，也是協(xié)調(diào)機(jī)體內(nèi)外環(huán)境統(tǒng)一，維持機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要結(jié)構(gòu)，對(duì)于維持人體正常生命活動(dòng)具有十分重要的意義。但在各種病理狀態(tài)下，如腫瘤患者血管生長(zhǎng)因子的調(diào)控機(jī)制失常，腫瘤血管生成過(guò)程中促血管生成因子分泌增加，抑制因子分泌減少，血管生成的正負(fù)調(diào)節(jié)因子失衡，這一功能性網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)、分布和功能會(huì)發(fā)生明顯變化，表現(xiàn)為絡(luò)體迂曲、擴(kuò)張，絡(luò)脈分布異常，造成局部經(jīng)絡(luò)氣血津液疏布灌注失常，發(fā)為其絡(luò)屬的臟腑、組織、器官結(jié)構(gòu)和功能異常等一系列以絡(luò)脈阻滯為特征的疾病。這與腫瘤患者病灶局部病態(tài)微循環(huán)的建立極為相似。因此，腫瘤的微血管生成過(guò)程，即中醫(yī)“久病入絡(luò)”而形成絡(luò)脈病變的過(guò)程。其病機(jī)始動(dòng)因素為正氣本虛，癌毒內(nèi)蘊(yùn)，日久則正不勝邪，引起臟腑、陰陽(yáng)、氣血功能失調(diào)，機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)破壞。絡(luò)脈的損傷既是其病機(jī)演變過(guò)程的主要病理產(chǎn)物，又是其病變漸次深入、變生諸病導(dǎo)致病情進(jìn)一步惡化的途徑和必要條件。由于癌瘤局部絡(luò)脈結(jié)構(gòu)、分布、功能異常，使得癌邪易于侵入脈絡(luò)，癌邪入絡(luò)客脈，影響絡(luò)中氣血的運(yùn)行及津液的輸布，致使絡(luò)失通暢，滲灌失常，導(dǎo)致癌毒、瘀血滯絡(luò)，引起絡(luò)中不同程度的氣滯、血瘀或津凝等病理變化，日久延虛，虛氣留滯、血瘀津凝等互相影響，互結(jié)互病，積久蘊(yùn)毒，毒損脈絡(luò)，瘀毒橫逆旁竄，敗壞臟腑，損傷形體。此演變過(guò)程充分體現(xiàn)了虛滯、痰瘀、毒損脈絡(luò)這一基本病理變化，為病邪漸次深入、正虛邪實(shí)、病勢(shì)膠著的一種病理狀態(tài)，并由此導(dǎo)致癌變經(jīng)久難愈，漸成痼疾。

　　3  中醫(yī)藥抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤轉(zhuǎn)移的可行性

　　腫瘤轉(zhuǎn)移及血管形成過(guò)程是由多基因突變及促血管生成因子和抗血管生成因子正負(fù)調(diào)節(jié)失衡所引起的多因素復(fù)雜的病理改變。針對(duì)這種多因素、多環(huán)節(jié)即多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，手術(shù)、放療、化療等以直接對(duì)抗殺滅或補(bǔ)充殺滅的治療方式雖對(duì)某一病理環(huán)節(jié)發(fā)揮控制作用，改善相關(guān)癥狀，但由于這種單靶點(diǎn)直接對(duì)抗療法未能從根本上改變各因素、各環(huán)節(jié)相互因果的病理過(guò)程，所以難以真正控制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。中藥及中藥復(fù)方具有“天然組合化學(xué)庫(kù)”之稱［2］，作用機(jī)制可能是“多靶作用”，即復(fù)方中多種成分以低于它們某一單體治療劑量進(jìn)入人體后，有選擇地反復(fù)作用于某種疾病的多個(gè)直接靶點(diǎn)（治標(biāo)）和間接靶點(diǎn)（治本），從而達(dá)到治療疾病的目的。因此中醫(yī)藥與手術(shù)、放療、化療等局部殺滅方法最大的不同是強(qiáng)調(diào)整體調(diào)節(jié)，充分調(diào)動(dòng)機(jī)體的防御及免疫監(jiān)視機(jī)制，發(fā)揮多層次、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的綜合調(diào)節(jié)作用，從整體調(diào)節(jié)機(jī)體臟腑、經(jīng)絡(luò)、陰陽(yáng)、氣血功能，做到“正氣內(nèi)守”，通過(guò)自身調(diào)節(jié)，“瀉其有余，補(bǔ)其不足”，達(dá)到“陰陽(yáng)平復(fù)”。中藥的這種調(diào)節(jié)作用有可能抑制腫瘤及腫瘤術(shù)后亢進(jìn)的促血管生成因子，恢復(fù)其與抑制因子之間的平衡，抑制腫瘤血管生成，從而有助于減少腫瘤組織局部血供，通過(guò)缺血、缺氧等饑餓方式限制腫瘤的增殖并阻斷其入血擴(kuò)散的途徑，消除術(shù)后殘留癌細(xì)胞生存及轉(zhuǎn)移的環(huán)境，消滅殘存的癌細(xì)胞，防止腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。此外，中藥的不良反應(yīng)相對(duì)小，無(wú)骨髓毒性，在用藥上可保持一定的連續(xù)性，在抑制腫瘤血管生成，防止和控制腫瘤轉(zhuǎn)移方面有較大優(yōu)勢(shì)。

　　4  中藥抗腫瘤血管生成研究進(jìn)展

　　中藥抗血管生成的研究已成為當(dāng)前中藥研究的熱點(diǎn)，通過(guò)抗血管生成治療腫瘤的研究尤為突出。近年來(lái)，大量的臨床及實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，許多中藥及復(fù)方具有抗腫瘤轉(zhuǎn)移和抗血管生成的作用。

　　4.1  單味中藥及中藥單體研究  范躍祖等［3］通過(guò)建立荷瘤裸鼠膽囊癌模型和膽囊癌GBCSD細(xì)胞模型，分別進(jìn)行血管生成隨機(jī)干預(yù)實(shí)驗(yàn)，觀測(cè)荷瘤大小、凋亡率、瘤周血管形態(tài)和微血管密度、VEGF、血管生成素2（angiopoietin2， Ang2）和血管抑制因子凝血酶敏感蛋白（thrombinsensitive protein， TSP）以及金屬蛋白酶2組織抑制因子（tissue inhibitors of metalloproteinase 2， TIMP2）等指標(biāo)的表達(dá)情況，籍而探討去甲斑蝥素（norcantharidin， NCTD）對(duì)膽囊癌腫瘤血管生成的抑制作用及其機(jī)制。結(jié)果顯示NCTD可有效抑制和破壞膽囊癌腫瘤血管生成，進(jìn)而抑制膽囊癌細(xì)胞的增殖與生長(zhǎng)。其機(jī)制可能與NCTD誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，直接破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，改變血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖細(xì)胞核抗原/凋亡比，下調(diào)血管生成因子VEGF、Ang2和上調(diào)血管抑制因子TSP、TIMP2表達(dá)有關(guān)。張妮娜等［4］對(duì)常用抗腫瘤中藥半枝蓮抑制腫瘤血管生成的作用及其機(jī)制進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，半枝蓮能有效抑制腫瘤血管生成，其機(jī)制可能與阻斷內(nèi)皮細(xì)胞遷移、下調(diào)VEGF蛋白表達(dá)有關(guān)。Wang等［5］也發(fā)現(xiàn)半枝蓮提取物能明顯抑制雞胚絨毛尿囊膜中的血管生成，但對(duì)其機(jī)制未作進(jìn)一步的詳細(xì)研究。白藜蘆醇（resveratrol， Res），化學(xué)名為芪三酚（3，4，5trihydroxystibene），分子式Cl4Hl2O3，分子量228.25，屬于非黃酮類多酚化合物，近年來(lái)對(duì)其抗血管生成的研究較多。何振輝等［6］觀察了Res、半邊旗二萜類化合物5F對(duì)活體血管生成的影響，結(jié)果Res和5F均可抑制活體血管生成，對(duì)腫瘤和其他病理情況下的抗血管生成治療可能具有重要應(yīng)用價(jià)值。新近的研究還表明Res和5F可抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移也有影響。Res和5F均能下調(diào)VEGF受體2的表達(dá)，后者在血管生成中起重要作用［7］，這可能是此兩種藥物抑制腫瘤轉(zhuǎn)移血管生成的原因。顏大海等［8］用雞胚法對(duì)43個(gè)抗癌方劑中出現(xiàn)頻率最高的13味中藥進(jìn)行抗血管生成初篩，結(jié)果發(fā)現(xiàn)莪術(shù)、郁金有抗血管生成作用。有研究發(fā)現(xiàn)昆布多糖硫酸酯能夠抑制內(nèi)皮細(xì)胞管狀結(jié)構(gòu)形成和雞胚絨毛尿囊膜的血管形成，并具有抗RIF1腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的活性，是堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor， bFGF）附著和bFGF依賴性細(xì)胞增殖的抑制劑［9］。王志玲等［10］報(bào)道大量流行病學(xué)研究表明飲茶能降低患胃腸腫瘤、食管癌和肺癌等腫瘤的危險(xiǎn)性，并抑制血管生成。蟾蜍靈是蟾酥成分中的蟾毒配基之一，蟾蜍靈不但能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，對(duì)血管生成也具有抑制作用［11］。人參皂苷Rg3抗腫瘤轉(zhuǎn)移及抗血管生成的研究表明，人參皂苷Rg3對(duì)體內(nèi)外多種腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移具有較強(qiáng)的抑制作用，對(duì)高轉(zhuǎn)移性小鼠黑素瘤細(xì)胞B16 FE17肺轉(zhuǎn)移及BALB/c小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞26N3.1肺轉(zhuǎn)移具有抑制作用，其抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用與抑制腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)、黏附和抗新生血管形成活性有關(guān)［12，13］。另有研究表明，Rg3對(duì)Lewis肺癌的生長(zhǎng)有明顯抑制作用，抑瘤率隨用藥劑量的增加而加強(qiáng)，并對(duì)腫瘤誘導(dǎo)的新生血管形成同樣有明顯的抑制作用，作用機(jī)制是通過(guò)抑制bFGF產(chǎn)生而發(fā)揮抗新生血管作用［14］。潘子民等［15］研究證明人參皂苷Rg3體內(nèi)具有抗卵巢癌血管生成作用，其作用機(jī)制是通過(guò)下調(diào)腫瘤VEGF mRNA及蛋白的表達(dá)量，阻滯腫瘤血管生成從而抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移?？等R特注射液（Kanglaite Injection， KLT）系從中藥薏苡仁中提取的抗癌活性物質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)KLT能明顯抑制新生血管生成，加快腫瘤血管進(jìn)入衰退期，抑制作用明顯優(yōu)于維生素E［16］；姜曉玲等［17］研究亦表明抑制血管生成是其抗腫瘤的途徑之一。高勇等［18］用從雷公藤中提取的單體成分紅素研究其抗血管生成活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)0.1 μg/ml的紅素能完全抑制由腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)液刺激的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞小管形成能力，0.01 μg/ml的紅素可顯著抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)。陳世壯等［19］用血管內(nèi)皮細(xì)胞株進(jìn)行了類似實(shí)驗(yàn)，同樣得到了紅素具有抗血管生成作用的結(jié)論。莪術(shù)提取物欖香烯乳注射液對(duì)多種腫瘤有抑制作用，同時(shí)也具有免疫調(diào)節(jié)、逆轉(zhuǎn)耐藥及抗腫瘤血管生成等多種作用。

　　4.2  中藥復(fù)方研究  常用抗癌方劑鱉甲煎丸的抗腫瘤作用機(jī)制研究也不少，陳達(dá)理等［20］通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸可以顯著降低荷瘤小鼠腫瘤的微血管計(jì)數(shù)，這說(shuō)明鱉甲煎丸可通過(guò)抑制荷瘤小鼠腫瘤的血管生成來(lái)達(dá)到抑瘤作用的，鱉甲煎丸抑制腫瘤血管生成可能是通過(guò)抑制腫瘤VEGF來(lái)實(shí)現(xiàn)的。參麥注射液是由人參和麥冬兩味藥組成，具有益氣養(yǎng)陰之功效。劉魯明等［21］實(shí)驗(yàn)研究表明不同劑量的參麥注射液對(duì)荷瘤小鼠體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的增殖均有抑制作用，抑瘤率隨藥物濃度增加而提高；荷瘤小鼠化療后生存期觀察表明，給予參麥注射液，荷瘤小鼠生存期明顯延長(zhǎng)。尹麗慧等［22］觀察了參麥注射液對(duì)牛內(nèi)皮細(xì)胞的增殖抑制作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其能直接作用于牛內(nèi)皮細(xì)胞，并顯著抑制其增殖，抑制作用隨藥物劑量的增大而增強(qiáng)，而參麥注射液對(duì)其他非內(nèi)皮起源的細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞增殖的直接抑制效果不明顯。參麥注射液還具有顯著抑制腫瘤細(xì)胞條件培養(yǎng)液促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖作用。研究結(jié)果表明，參麥注射液是一種特異性內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑，具有抑制血管生成作用，抗血管生成是其抗腫瘤的作用機(jī)制之一。這些研究表明，多種中藥可通過(guò)抑制腫瘤血管生成發(fā)揮抗腫瘤和抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用。目前研究大多處于體外研究階段，過(guò)渡到臨床還有很長(zhǎng)一段路要走。腫瘤轉(zhuǎn)移之血管生成機(jī)制復(fù)雜，目前對(duì)其過(guò)程、機(jī)制及其抗腫瘤血管生成研究尚在探索階段。中醫(yī)藥在治療腫瘤及血管生成相關(guān)病證方面有著悠久的歷史，充分發(fā)揮我國(guó)獨(dú)有的防癌治癌特色，并運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究成果，從血管生成角度來(lái)探討中藥抗腫瘤和抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用，并從中藥中篩選抗腫瘤和抗腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物具有一定可行性。

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