掌握藥物的吸收、分布及其影響因素，P450酶系及其抑制劑和誘導劑，藥物排泄途徑及其影響腎排泄的因素，血漿蛋白結合率和肝腸循環(huán)的概念。

　　藥物代謝動力學，簡稱為藥動學，研究藥物體內過程及體內藥物濃度隨時間變化的規(guī)律。藥物在體內分布達到平衡后藥理效應強弱與藥物血漿濃度成比例。醫(yī)生可用藥動學規(guī)律計算藥物劑量以達到所需的血藥濃度并掌握藥效的強弱久暫。比單憑經(jīng)驗處方取得較好的療效。

　　第一節(jié) 藥物體內過程

　　一、藥物的跨膜轉運

　　藥物在體內的過程：吸收、分布、生物轉化、排泄，需進行跨膜轉運的過程是吸收、分布、排泄。

　　1、被動轉運 （順梯度轉運）： 藥物依賴于膜兩側的濃度差，從高濃度的一側向低濃度的一側擴散轉運的過程。多數(shù)藥物屬于被動轉運。

　?。?）特點：不需要載體，不消耗能量，無飽和現(xiàn)象和競爭性抑制。

　　（2）影響擴散速度的因素：

　?、倌蓚鹊乃幬餄舛炔?。

　　②藥物理化性質：分子量小、脂溶性大、極性小、非解離型的藥易通過生物膜轉運，反之難跨膜轉運。

　　2、主動轉運：是一種逆濃度（或電位）差的轉運。

　　特點：需要載體，消耗能量，有飽和現(xiàn)象和競爭性抑制。

　　二、吸 收

　　藥物的吸收是指藥物進入血液循環(huán)的過程。靜脈注射無吸收過程。吸收速度與程度主要取決于藥物的理化性質、劑型、劑量和給藥途徑。

　?。ㄒ唬┪辗绞?/P>

　　1.多數(shù)藥按簡單擴散進入（吸收）。

　?。?） 影響擴散速度的因素：1）膜的性質，面積及膜兩側的濃度梯度，2）藥物的性質，分子量小的（200D以下），脂溶性大的（油水分布系數(shù)大的），極性小的（不易離子化的）藥較易通過。

　　（2） 吸收分布排泄的一個可變因素，與環(huán)境的酸堿度有關。

　?。?）離子障現(xiàn)象：非離子型藥可自由穿透，而離子型藥被限制在膜的一側。離子障與吸收有關，可以理解為“酸酸易吸收，酸堿難吸收”。如弱酸性藥在胃液中非離子型多，在胃中即可被吸收。弱堿性藥在酸性胃液中離子型多，主要在小腸吸收。

　　2.少數(shù)藥按主動轉運而吸收，特點：1）與正常代謝物相似的藥物，如5-氟尿嘧啶、甲基多巴等；2）靠載體主動轉運而吸收的；3）對藥物在體內分布及腎排泄關系密切。

　　3.易化擴散是靠載體順濃度梯度跨膜轉運方式，如葡萄糖的吸收，吸收速度較快。

　　4.吞噬作用：如維生素和蛋白質。

　　（二）消化道吸收

　　固體藥如片劑、膠囊劑在胃腸道必須先崩解、溶解后才可能被吸收。

　　1.胃腸道給藥　口服給藥是最常用的給藥途徑。小腸是主要吸收部位（pH接近中性，粘膜吸收面廣，緩慢蠕動增加藥物與粘膜接觸機會）。

　?。?）口腔粘膜：脂溶性藥物如硝酸甘油 （舌下給藥） 以簡單擴散方式被吸收。

　?。?）胃：小的水溶性分子如酒精可自胃粘膜吸收。

　?。?）小腸、大腸：大多數(shù)藥物在小腸被吸收。

　　多數(shù)藥物口服雖然方便有效，但其缺點：

　　1）首關消除：有些藥首次通過肝臟就發(fā)生轉化（被腸液或腸菌酶破壞，或肝藥酶代謝等），進入體循環(huán)量減少。舌下及直腸給藥雖可避免首關消除，吸收也較迅速，但吸收不規(guī)則，少用。

　　2）吸收較慢，欠完全，不適用于在胃腸破壞的，對胃刺激大的，和昏迷及嬰兒等不能口服的病人。

　　3）影響藥物在胃和腸中吸收的因素：

　?、偃芙舛龋憾鄶?shù)藥物以脂溶擴散的方式被吸收。

　?、赑H： PH 主要通過改變解離與非解離分子的比值而影響吸收（離子障現(xiàn)象）。

　　弱酸性藥在酸性環(huán)境中非解離型多，脂溶性大，吸收多；反之在堿性環(huán)境中吸收少。

　　弱堿性藥在堿性環(huán)境中非解離型多，脂溶性大，吸收多；反之在酸性環(huán)境中吸收少。

　　（三）注射吸收>

　　注射給藥可將藥注射至身體任何部位發(fā)揮作用。注射給藥需要醫(yī)護進行，不方便，如劑量有誤和過量注入無法回收。有的藥品口服比注射吸收快，如安定，苯妥英鈉等。

　　1） 靜脈注射可使藥迅速而準確進入體循環(huán)，沒有吸收過程。

　　2） 肌肉注射（im）及皮下注射（sc） 藥物脂溶性高、局部血流量大易吸收，較口服快。吸收速度取決于局部循環(huán)，局部熱敷或按摩可加速吸收，注射液中加入少量縮血管藥則可延長藥物的局部作用。

　　3） 動脈注射（ia）可將藥物輸送至該動脈分布部位發(fā)揮局部療效以減少全身反應。例如將溶纖藥直接用導管注入冠狀動脈以治療心肌梗塞。

　　（四）其他

　　1.呼吸道給藥　肺泡表面積大，且血流量大，藥物吸收極其迅速，氣體及揮發(fā)性藥物（如全身麻醉藥）可直接進入肺泡。

　　1） 霧劑可將藥液霧化為直徑達5μm左右微粒，可達到肺泡而迅速吸收。2～5μm直徑以下的微?？芍乇缓舫觯?0μm直徑微?？稍谛≈夤艹练e。后者可用于異丙腎上腺素治療支氣管哮喘。

　　2） 較大霧粒的噴霧劑只能用于鼻咽部的局部治療，如抗菌、消炎、祛痰、通鼻塞等。

　　2. 經(jīng)皮給藥　除汗腺外，皮膚不透水，但脂溶性藥可緩慢通透，可經(jīng)皮給藥達到局部或全身藥效，促皮吸收劑氮酮，可與藥物制成貼皮劑，如硝酸甘油可制成緩釋貼皮劑預防心絞痛發(fā)作，每日只貼一次。

　　三、分 布

　　分布：進入循環(huán)的藥向不同部位轉移的過程。

　　藥物在體內是不均勻分布，決定藥物在體內分布的因素：

　　1、藥物的理化性質：如分子大小，脂溶性。再分布現(xiàn)象：藥先向血流量大的器官分布，后向血流量小的組織轉移的現(xiàn)象。如硫噴妥先在血流量大的腦中發(fā)揮麻醉效應，然后向脂肪等組織轉移，效應消失

　　2、藥物與血漿蛋白的結合率：為可逆性疏松結合，結合型藥物分子量增大，不能跨膜轉運、代謝和排泄，并暫時失去藥理活性，某些藥物可在血漿蛋白結合部位上發(fā)生競爭排擠現(xiàn)象。

　　藥物分子與血漿蛋白結合的特點（和藥物與受體蛋白結合情況相似）：具有飽和性與可逆性；結合物無活性和競爭置換現(xiàn)象。

　　競爭置換現(xiàn)象意義：

　　1）兩個藥物能競爭與同一蛋白結合而發(fā)生置換現(xiàn)象，使游離型（有活性）藥濃度增加，導致中毒；

　　2）與內源性代謝物競爭與血漿蛋白結合，如磺胺藥置換膽紅素與血漿蛋白結合，引起新生兒核黃疸癥。

　　3）注射白蛋白可與藥物結合而影響療效；血漿蛋白過少（如肝硬化）或變質（如尿毒癥）時藥物血漿蛋白結合率下降，易發(fā)生毒性反應。

　　假平衡現(xiàn)象：血藥濃度趨向“穩(wěn)定”，藥與組織蛋白親和力不同，血藥濃度與組織內濃度不相等。

　　3、藥物與組織的親和力，如碘在甲狀腺中濃度比血漿高1萬倍。

　　4、藥物的pKa及體液pH： 如用碳酸氫鈉堿化血液和尿，促進弱酸性藥巴比妥類藥物由腦細胞向血漿中轉運和從尿排泄，是重要救治措施之一。

　　5、特殊屏障：

　?。?）血腦屏障是由血-腦、血-腦脊液及腦脊液-腦三種屏障的總稱，能阻礙藥物穿透的主要是前二者。

　　1）腦毛細血管內皮細胞間致密，基底膜外有一層星狀細胞包圍，藥物難穿透，腦組織濃度一般較底；

　　2）分子量小脂溶性高的藥易通過血腦屏障，但腦脊液中藥物濃度低于血漿濃度（大腦自我保護機制）。

　　（2）胎盤屏障是胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障，妊娠期間禁用可通過此屏障引起胎兒不良反應的藥物。

　　四、生物轉化（代謝）

　　生物轉化：藥物滅活與體內消除的過程。生物轉化與排泄統(tǒng)稱為消除。

　　藥物在體內生物轉化后的結果：

　　（1） 失活—成為無藥理活性

　?。?） 活化—無藥理活性成為有藥理活性或產(chǎn)生有毒物質。

　　1、生物轉化類型及其催化酶：

　?。?）生物轉化類型：（分兩步進行）

　　第一步為氧化、還原或水解，是母藥加入極性基因如-OH，使多數(shù)藥物滅活，但少數(shù)活化變?yōu)榛钚曰蚨拘源x物，故生物轉化不能稱為解毒過程。

　　第二步為結合，是母藥或代謝物與內源性物質如葡萄糖醛酸和甘氨酸結合。結合物一般極性增加，活性降低或滅活。

　　2.催化酶：

　?、賹Ｒ恍悦福喝缫阴Ｄ憠A酯酶（AchE）、單胺氧化酶、它們分別轉化Ach和單胺類藥物。

　?、诜菍Ｒ恍悦福焊挝⒘ｓw混合功能氧化酶（肝藥酶）。

　　組成：細胞色素P450，細胞色素b5和輔酶Ⅱ（NADPH）。

　　功能：促進多種藥物和生理代謝物的生物轉化。

　　3.肝藥酶：肝臟微粒體的細胞色素P-450酶系統(tǒng)是促進藥物生物轉化的主要酶系統(tǒng)。由于沒有相應的還原產(chǎn)物，又名單加氧酶，能對數(shù)百種藥物起反應。肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)的特點：誘導與抑制。

　　肝藥酶誘導劑：如苯巴比妥鈉和苯妥英鈉，能誘導酶的活性，加速自身或其它藥物的代謝，使藥物效應減弱，如苯巴比妥長期應用后產(chǎn)生耐受性。

　　肝藥酶抑制劑：如異煙肼和氯霉素，能抑制酶的活性，降低其它藥物的代謝，使藥物效應敏化。

　　五、排 泄

　　排泄：藥物原形和代謝物排出體外的過程。

　　1.腎排泄（主要排泄途徑）：

　　腎排泄的方式：

　?。?） 藥物及其代謝物腎小球濾過、腎小管重吸收后隨尿排出；

　　（2） 腎小管外主動分泌到腎小管內排出。

　　（3） 影響因素：

　?、偎幬锬I小管中重吸收量與尿液PH有關（離子障原理加速排泄是藥物中毒常用的解毒方法）。

　　②同類藥物之間有競爭性抑制排泄現(xiàn)象，如丙磺舒抑制青霉素腎小管主動分泌，延效并增強。

　　2.膽排泄：藥物自膽排泄有酸性、堿性及中性三個主動排泄通道。

　　肝腸循環(huán)：自膽汁排入十二指腸的結合型藥物在小腸中經(jīng)水解后再被重吸收。洋地黃毒甙肝腸循環(huán)較多，與其作用持久有關。在膽道引流病人，藥物的半衰期顯著縮短，如氯霉素、洋地黃等。

　　3.其他排泄：

　　1）乳汁pH略低于血漿，堿性藥可自乳汁排泄，哺乳嬰兒可能受累。

　　2）胃液酸度更高，某些生物堿（如嗎啡等）注射給藥也可向胃液擴散，洗胃是中毒治療和診斷的措施。3）肺臟是某些揮發(fā)性藥的主要排泄途徑，檢測呼出氣中的乙醇量是診斷酒后駕車的快速簡便的方法。

　　4）藥物也可自唾液及汗液排泄。糞中藥物多數(shù)是口服未被吸收的藥物。

　　第二節(jié) 藥動學的基本參數(shù)及概念

　　掌握藥動學基本概念及其重要參數(shù)之間的相互關系：藥-時曲線下面積、生物利用度、藥峰時間、藥峰濃度、消除半衰期、表觀分布容積、清除率等。

　　一 、一次性血管外給藥三個時期

　　1、 潛伏期（短：吸收快）——有效期——殘留期（長：蓄積中毒）

　　2、 時量關系：血藥濃度隨時間的變化過程。

　　3、 房室概念與房室模型

　　1）、一室模型：假定身體由一個房室組成，給藥后藥物立即均勻地分別于整個房室，并以一定的速率從該室消除。單次靜注給藥時，時量（對數(shù)濃度）曲線呈單指數(shù)消除。

　　2）、二室模型： 假定身體由兩個房室組成，即中央室 （血流豐富的器官如心、肝、腎）和周邊室 （血流量少的器官如骨、脂肪）。給藥后藥物立即分布到中央室，然后緩慢分布到周邊室。單次靜注給藥時，時量（對數(shù)濃度）曲線呈雙指數(shù)衰減即分為分布相和消除相。

　　二、藥動學重要參數(shù)

　　1、消除半衰期及意義：血藥濃度下降一半所需的時間。是決定給藥間隔時間的重要參數(shù)之一。

　　2、生物利用度：藥物吸收速度與程度的一種量度?？伤帟r曲線下面積AUC計算，F(xiàn)=口服AUC/注射AUC .

　　3、表觀分布容積Vd ：是指血藥濃度與體內藥物量間的一個比值，Vd=A/C=體內藥量/血藥濃度?？煞从乘幬锓植嫉膹V泛程度或藥物與組織結合的程度。

　　4、藥-時曲線下面積AUC 代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸收程度。

　　三、藥物消除動力學

　　1.一級消除動力學（恒比消除）：多數(shù)藥消除半衰期恒定，與血藥濃度無關。

　　血漿清除率（Cl）：即單位時間內多少容積血漿中的藥物被消除干凈（單位用L＆#8226；h-1 ）。

　　消除速率：單位時間內被機體消除的藥量。常用表觀分布容積 （Vd）計算。

　　Vd及Cl的區(qū)別：

　?、偈莾蓚€獨立的藥動學指標，各有其固定的數(shù)值，互不影響，也不因劑量大小而改變其數(shù)值。

　　②Vd是表觀數(shù)值，不是實際的體液間隔大小。多數(shù)藥的Vd值均大于血漿容積。

　?、跜l不是藥物的實際排泄量。Cl是肝腎等消除能力的總和。

　　④與組織親和力大的脂溶性藥物其 Vd可能比實際體重的容積還大。

　?、莞吻宄蚀蟮乃幬铮钻P消除多，其口服生物利用度小。

　　2.零級消除動力學（恒量消除）：消除半衰期不恒定，隨血漿濃度高低而變化（量大長，量小短）。

　　3.續(xù)恒速給藥：穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css：給藥與消除速度相等（經(jīng)5個半衰期達到有效濃度或體內消除）。

　?、賳未谓o藥時，經(jīng)5個t1/2體內藥量基本消除（>96%）。

　?、诤闼凫o脈滴注藥物時，血藥濃度沒有波動地逐漸上升，經(jīng)5個t1/2達到穩(wěn)態(tài)濃度（Css，坪值）。

　?、圻B續(xù)分次給藥，即每隔一定時間（如一個t1/2）給予等量藥時，血藥濃度波動上升，經(jīng)5個t1/2達Css.

　?、苁讋┘颖叮ㄘ摵蓜┝浚嚎墒寡帩舛妊杆龠_到Css.t1/2特長或特短的或零級動力學藥物不可用。

　　4.一級藥動學指標間的相互關系

　　1）F=A/D×100%口服劑量（D）由于不能100%吸收及存在首關消除效應，能進入體循環(huán)的藥量（A）只占D的一部分，這就是生物利用度（F）。藥動學計算時應采用絕對生物利用度，相對生物利用度作為評比藥物制劑質量的指標。生物利用度還包括吸收速度問題，達峰時間（Tpeak）是一個參考指標。

　　2）A=C＆#8226；Vd或C=A/Vd體內藥量（A）與血藥濃度（C）比值固定，在許多藥動學公式中，A與C可通用，如At=也可用Ct=.

　　3）Cp=[D]+[DP] 血漿中藥物有游離型（D）與血漿蛋白結合型（DP），定量測定時需將血漿蛋白沉淀除去，故通常所說的血漿藥物濃度（Cp）是指[D]與[DP]的總和。只有透析法或超離心法才可能將二者分離以計算藥物的血漿蛋白結合率×100%　。

　　4）曲線下面積（AUC）是一個可用實驗方法測定的藥動學指標。它反映進入體循環(huán)藥量的多少。時量曲線某一時間區(qū)段下的AUC反映該時間內的體內藥量。AUC是獨立于房室模型的藥動學參數(shù)，常用于估算血漿清除率（Cl）。

　　5）ke=0.693/t1/2=RE/A=CL/Vd消除速率常數(shù)是藥物瞬時消除的百分率而不是單位時間藥物消除速率（RE），是決定t1/2的參數(shù)，但其本身又取決于Cl及Vd，故不是獨立的藥動學指標。

　　6）Vd=A/C0=A/AUC ke 表現(xiàn)分布容積（Vd）是獨立的藥動學指標，不是實際的體液容積，取決于藥物在體液的分布。Vd大的藥物與組織蛋白結合多，主要分布于細胞內液及組織間液。Vd小的藥物與血漿蛋白結合多，較集中于血漿。Vd不因A多少而變化。

　　7）CL=keVd=RE/Cp=A/AUC　血漿清除率（Cl）是肝腎等清除率的總和，也不是實際的藥物消除速率（RE），是另一個獨立于A的重要藥動學指標，但受肝腎功能的影響。

　　8）t1/2=0.693/ke=0.693Vd/CL　血漿藥物消除半衰期（t1/2）是一個非常實用的藥動學指標，雖然獨立于A，但受Cl及Vd雙重制約，Cl大時t1/2短，Vd 大時t1/2長。

　　9）穩(wěn)態(tài)時RA=RE=CSS＆#8226；Cl=CSS＆#8226；Vd＆#8226；ke 故 CSS是恒速連續(xù)給藥達到穩(wěn)態(tài)時平均血藥濃度，應該和預期的有效濃度相等。必要時可以按達到的CSS與預期的CSS比值調整劑量或給藥速度（RA）。

　　10）分次定時定量給藥時，CSS上下波動。當每t1/2給藥一次時，其峰值（CSS- max）與谷值（CSS- min）的比值為2，縮短給藥間隔可以減少CSS波動。

　　11）每t1/2給藥一次時，首次給予加倍劑量，即負荷劑量（D1）可以立即達到CSS.