液體劑型中藥物間物理化學(xué)配伍變化各種液體劑型的藥物配伍變問(wèn)題雖然各有些差別，但大致相同。目前藥物治療上生廣泛采用注射液給藥而且常常多種注射液配伍在一起注射，因此本節(jié)以注液配伍變化為主進(jìn)行討論。注射液的物理化學(xué)配伍變化主要出現(xiàn)混濁、沉淀、結(jié)晶、變色、水解、效價(jià)下降等現(xiàn)象。醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理如15%的硫噴妥鈉水性注射液與非水溶媒制成的西蘭注射液混合時(shí)可析出沉淀。又如多巴胺注射液配伍后逐漸變成粉紅色至紫色。枸櫞酸小檗堿注射液與等滲氯化鈉混合時(shí)則析出結(jié)晶狀沉淀等等。肉眼看不到變化的配伍禁忌主要是在一些水溶液中不穩(wěn)定的藥物，一般都將加入一些溶媒或加入輸液中，有時(shí)與其它性注射液混合，在這種情況下原來(lái)?xiàng)l件（如pH）產(chǎn)生了變化，因而變得不穩(wěn)定。如紅霉乳糖酸鹽與葡萄糖氯化鈉注射液配合后（pH為4.5）6小時(shí)效價(jià)等下降約12%.因?yàn)榧t霉素在酸糖酸性條件下（pH5以下）不穩(wěn)定，如果與一些藥物配伍后pH下降至0.4左右則6小時(shí)會(huì)失效50%以上（250）。這種情況由于肉眼觀察不到，所以帶來(lái)的危害性往往是嚴(yán)重的。此外，有些藥物與輸液配伍，雖然用肉眼觀察不到沉淀，但用微孔濾膜顯微鏡及電子顯微鏡法可觀察有大量的微?；蛭⒕Т嬖?。如先鋒霉素I號(hào)溶液在pH4.9時(shí)為12161粒/L，pH8為2831粒/L.pH4.9時(shí)微粒呈片狀無(wú)晶體形大塊沉淀物。而pH6.9時(shí)無(wú)晶形大沉淀具粘性認(rèn)為這些物質(zhì)粘附性在人體血管內(nèi)壁可能性較大，故易引起局部剌激與靜脈炎。這類問(wèn)題已引起人們的注意。注射液中產(chǎn)生配伍變化的因素很多，其中主要有以下四個(gè)方面：

　　1.輸液的組成：

　　常用的輸液有5%葡萄糖注射液，等滲化鈉注射液、復(fù)方氯化鈉注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、右旋糖酐注射液。轉(zhuǎn)化糖注射液及各種含乳酸鈉的制劑等，這些單糖、鹽、高分子化合物的溶液一般都比較穩(wěn)定，常與注射液配伍。有些輸液由于它的特殊性質(zhì)，而不適于某些注射液的配伍。如：

　　（1）血液：血液不透明，在產(chǎn)生沉淀混濁時(shí)不易觀察。血液成份極復(fù)雜，與藥物的注射液混合后可能引起溶血、血球凝聚等現(xiàn)象。

　?。?）甘露醇：甘露醇注射液含20%以及25%甘露醇，為一過(guò)飽和溶液。甘露醇在水中的溶解度（250）為1：5.5故20%已超過(guò)其溶解度，但一般不易析出結(jié)晶（如有結(jié)晶析出，可加溫到370使之完全溶解后應(yīng)用）。這種溶液加入某些藥物如氯化鉀，氯化鈉等的溶液能引起甘露醇結(jié)晶析出。

　?。?）靜脈注射用脂肪油乳劑：這種制品要求油的分散程度很細(xì)，油相直徑在幾個(gè)μm以下，這類制品與其它注射液配伍應(yīng)慎重。因乳劑的穩(wěn)定性受許多因素影響，加入藥物往往能破壞乳劑的穩(wěn)定性，產(chǎn)生乳劑破裂，油相合并或油相凝聚等現(xiàn)象。

　　2.輸液與添加注射液間的相互作用：

　　（1）溶媒組成的改變：注射劑有時(shí)為了有利于藥物溶解、穩(wěn)定而采用非水性溶媒如乙醇、丙二醇甘油等。當(dāng)這些非水性溶媒的注射劑加入輸液（水溶液）中時(shí)，由于溶媒組成的改變而析出藥物。醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理如氯霉素注射液（含乙醇、甘油等）加入5%葡萄糖注射液中時(shí)往往析出氯霉素。但輸注液中氯霉素的濃度低于0.25%則不致析出沉淀。

　?。?）pH的改變：注射液pH值是一個(gè)重要因素，在不適當(dāng)?shù)膒H下，有些藥物會(huì)產(chǎn)生沉淀或加速分解。如新生沉淀。5%硫噴妥鈉10ml加于5%葡萄糖500ml中則產(chǎn)生沉淀。這都是由于pH下降而產(chǎn)生沉淀。許多抗生素類藥物不同pH條件下其分解速度頗不同。如乳糖酸紅霉素在等滲氯化鈉中（pH約6.45）24小時(shí)分解3%，若在糖鹽水中（pH約5.5）24小時(shí)則分解32.5%.輸液本身pH是直接影響混合后pH的因素之一。而各種輸液有不同的pH值范圍，而且所規(guī)定的pH范圍較大。例如葡萄糖注射液的pH為3.2－5.5，如pH為3.2則與酸不穩(wěn)定的抗生素配伍時(shí)會(huì)引起分解失效的百分?jǐn)?shù)較大。如青霉素G在混后pH值為4.5的溶液中在4小時(shí)內(nèi)損失10%，而在pH3.6時(shí)，一小時(shí)即損失10%；4小時(shí)損失40%的效價(jià)。先鋒霉素5號(hào)在5%葡萄糖注射液中與維生素C注射液配伍，24小時(shí)內(nèi)含量下降8.9%.因此聯(lián)合使用時(shí)間不可超過(guò)6小時(shí)。PH對(duì)藥物穩(wěn)定性影響極大。這是因?yàn)檫@些物質(zhì)的分解速度與溶液中的【H+】有關(guān)。PH相差一個(gè)單位則【H+】最低抑制劑之間，【H+】相差約200倍。而葡萄糖氯化鈉注射液（pH3.5-6.0）則【H+】相差約320倍。很多藥物在這種pH輻度中不適應(yīng)。因此，對(duì)制劑的pH及其范圍應(yīng)有足夠的注意。

　　（3）緩沖容量：pH對(duì)于產(chǎn)生配伍禁忌影響雖然很大，但藥液混合生的pH是受注射中所成份的緩沖能力決定的（有些加入緩沖劑）。緩沖劑抑pH變化能力的大小稱為緩沖容量。有些輸液中含有陰離子如乳酸根等，它們有一定緩沖容量。在酸性溶液中沉淀的藥物，在含有緩沖能力的弱酸溶液中常會(huì)出現(xiàn)沉淀。如5%硫噴妥鈉10ml加入生理鹽水或林格氏液（500ml）中不產(chǎn)生變化，但加入5%葡萄糖或含乳酸鹽的葡萄糖液中則析出沉淀，這是由于具有一定低pH并有一定緩沖容量的溶液，使混合后的pH下降至藥物沉淀的范圍以內(nèi)所致。

　?。?）離子作用：有些離子能加速某些藥物的水解反應(yīng)。如乳酸根離子能加速氯芐青霉素的水解。若氯芐青霉素在含乳酸的復(fù)方氯化鈉注射液中4小時(shí)后可損失20%則沒有變化。乳酸根還能加速青霉素G的分解，pH為6.4時(shí)青霉素G的分解速度與乳酸根離子濃度（在0.1M-0.5M之間）成正比，且其作用比枸櫞酸根強(qiáng)。另一方面，青霉素G及某些半合成青霉素如氨芐青霉素等在權(quán)性是能胺蔗糖、葡萄糖及右旋糖酐所作用使效價(jià)下降，但在370和pH高于8.0時(shí)在10%葡萄糖、5%葡萄糖或6%右旋糖酐中其效價(jià)下降的趨勢(shì)則能被足夠量的碳酸氫鈉所抑制，在室濕失效變慢。

　?。?）直接反應(yīng)：某些藥物可直接與輸液中一種成份反應(yīng)。如四環(huán)素與含鈣鹽的輸液在中性或堿性下，由于形成螯而合物而產(chǎn)生沉淀。但此螯合物在酸性下有一定的溶解度，故在一般情況下與復(fù)方氯化鈉配伍時(shí)不同至于出現(xiàn)沉淀。除Ca++外，四環(huán)素還能與Fe++形成紅色、AI++形成黃色、Mg++形成綠色的螯合物。

　?。?）電解質(zhì)的鹽作用：例如兩性霉素B在水中不溶，在強(qiáng)酸性及強(qiáng)堿性溶液中能溶解（1mg/ml）本品的注射用水的溶液為膠體分散，只能加在5%葡萄糖注射液中靜滴。如果在大量電解的輸液中則能被電解質(zhì)鹽析出來(lái)，以致膠體粒子凝而產(chǎn)生沉淀。

　　（7）聚合反應(yīng)：有些藥物在溶液中可能形成聚俁物。如氨芐青霉素10%（）的濃貯備淮雖貯于冷暗處，但放置期間pH稍有下降便出現(xiàn)變色，溶液變粘稠，甚至?xí)a(chǎn)生沉淀。這是由于形成聚合物所致。有人認(rèn)為青霉素的變態(tài)反應(yīng)與形成聚合物有關(guān)。氯芐青霉素的聚合作用認(rèn)為與6氨基青霉素酸相似。青霉素G與先鋒霉素II亦有類似的反應(yīng)。聚合物會(huì)引起過(guò)敏。聚合物會(huì)引起過(guò)敏、聚合物形成過(guò)程與時(shí)間及溫度均有關(guān)。

　?。?）藥物與機(jī)體中某些成份的結(jié)合：某藥物如青霉素與蛋白南能結(jié)合。這種結(jié)合可能會(huì)增中變態(tài)反應(yīng)，缺以這種物質(zhì)加入蛋白質(zhì)類輸液中使用是不妥當(dāng)?shù)摹?

　　3.注射液之間的相互作用：除將兩種以上的注射液混合以外，還常常將兩種以上的注射液加入輸液中一起作靜注。兩種注射液混混后的藥物濃度比與輸混合者大，因而更容易出問(wèn)題。這方面的配伍變化，大部分是由于pH改變的影響。由于兩種注射液的pH穩(wěn)定范圍差較大，例如鹽酸四環(huán)注射液的pH1.8-2.98，而磺嘧啶鈉的注射液的pH為8.5-10.5，以在混合容易產(chǎn)生配伍變化。許多有機(jī)堿在水中難溶而需制成強(qiáng)本牟鹽，如氯丙嗪加鹽酸制成酸氯丙嗪則在水中易溶。但當(dāng)加堿于酸氯丙嗪溶液中又會(huì)析出氯丙嗪。許多有機(jī)酸類（如巴比妥類、磺胺類等）在水中難溶，需要加堿制成的鈉鹽才能配成溶液。所以這類注射液與其它酸性液配伍后，由于混合液pH的變化而往往容易產(chǎn)生沉淀。如鹽酸四環(huán)注射液與乳酸鈉注射配伍時(shí)，則使鹽酸四環(huán)素注射液pH上升而析出四環(huán)素的沉淀。

　　在輸液中，加入兩種以上的注射液，由于最后體積的增加而增加了溶解量以致有時(shí)不致出現(xiàn)沉淀。如氯茶堿注射液加于5%葡萄糖液（1g/L）時(shí)為pH8.5，再加鹽酸球素（0.5g/L）則pH下降到4.0這是由于鹽酸四球素加了抗壞血酸作緩沖使pH變低。氨茶堿在pH8.0以睛是不穩(wěn)定的。此混合液在12小時(shí)內(nèi)無(wú)沉淀產(chǎn)生，但浴液顏色變暗。

　　4.影響配伍變化的其它因素：

　　（1）配合量：配合量的多少影響到濃度，一此物在一定濃度下才出現(xiàn)沉淀。如阿拉明注射液與氫化可的松琥珀酸鈉注射液，在等滲化鈉或5%葡萄糖注射液中各為100mg/L時(shí)，觀察不到變化。但濃度為300mg/L氫化可的松琥珀酸鈉與200mg/L阿拉明時(shí)則出現(xiàn)沉淀。

　　（2）反應(yīng)時(shí)間：許多藥物在溶液中的反應(yīng)有時(shí)很漫，個(gè)別注射液混合向小時(shí)才出現(xiàn)沉淀，所以在短時(shí)間內(nèi)使用完是可以的。但作用輸液的時(shí)間有長(zhǎng)有短，一般在4小時(shí)內(nèi)應(yīng)輸完。如需要入的量較大時(shí)，可分為幾次輸入，每次重新配合，這樣還可減少液被污染的機(jī)會(huì)。

　?。?）溫度：反應(yīng)速度受溫度影響很大，一般每升高10℃反應(yīng)速度增2－3倍。通常輸液過(guò)程中溫度波動(dòng)不大。但須注意注射液混合后注射（輸入）前這段時(shí)間要短，如將粉末或凍干的安辣劑制成貯備溶液時(shí)，此濃溶液應(yīng)貯存于冷暗處，以防止因濕度過(guò)高或時(shí)間過(guò)長(zhǎng)而變質(zhì)。

　　（4）氧與二氧化碳的影響：有些藥物制成注射液須在安瓿內(nèi)充填惰性氣體如N2等，以防止藥物被氧化。有些CO2的影響，如苯妥英鈉、硫噴妥鈉等注射液，因吸收空氣中的CO2使溶液的pH下降，故亦能有析出沉淀的可能。

　?。?）光敏感性：有些藥物對(duì)光是敏感的，如兩性霉素乙、呋喃妥因鈉、磺胺嘧啶鈉、核黃素，四環(huán)素類雌性激素類藥物。兩性霉素乙的液體應(yīng)以黑紙遮好，避免強(qiáng)光照射。

　?。?）混合的順序：有些藥物楊合時(shí)產(chǎn)生沉淀現(xiàn)象可用改變混合順序的方法來(lái)克服。如1g氨茶堿與300mg菸酸配合，先將氨茶堿用輸淮稀釋至100ml，再慢慢加入菸酸則可達(dá)到澄明的溶液，如先將兩種藥液混合后稀釋則會(huì)析出沉淀。

　　（7）成份的純度：有些制劑在配伍時(shí)發(fā)生的異?，F(xiàn)象，并不是由于成份本身而是由于原輔料的不純（含有雜質(zhì)）所引起。例如氯化原料中含有微量的鈣鹽，當(dāng)與2.5%枸櫞酸鈉注射液配合時(shí)往往產(chǎn)生枸櫞酸鈣的懸浮微粒而混濁。中草藥注射液中未除盡的高分子雜質(zhì)也能在長(zhǎng)久貯存過(guò)程中?；蚺c輸液配液配伍時(shí)出現(xiàn)混濁或沉淀。此外還應(yīng)考慮到注射劑中常常加有各種附加劑，如緩沖劑，助溶劑、抗氧劑等，它們之間或它們與藥物之間往往會(huì)發(fā)生反應(yīng)而出現(xiàn)配伍變化。注射液中有極小一部分為油性溶液混懸液，由于油水不相混溶所以這些注射液與水性液配合伍后一般情況下得不到均勻的分散體系，通常不宜配伍使用。其它液體藥物的配伍除可，出現(xiàn)上述情況外，可以出現(xiàn)分層現(xiàn)象。