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21世紀毒理學的發(fā)展趨勢

2009-02-04 11:01 醫(yī)學教育網(wǎng)
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    1 傳統(tǒng)和現(xiàn)代毒理學研究方法相結(jié)合將推動毒理學的發(fā)展過程

    過去毒理學研究主要以整體動物試驗和人體觀察相結(jié)合,在相當一段時期內(nèi)這仍然是重要和必要的手段。隨著分子生物學的理論和方法應用于毒理學的研究,將使外源性化學物的毒性評價發(fā)展到體外細胞、分子水平的毒性測試與人體志愿者試驗相結(jié)合的新模式,而傳統(tǒng)以動物為基礎的毒理學研究將減少。某些復雜的整體實驗將逐步為體外試驗或構(gòu)效關(guān)系數(shù)學模式所代替。目前用于有害因素的毒性試驗系統(tǒng)將被基因工程的動物和細胞所代替;傳統(tǒng)的發(fā)病率和死亡率終點將被生化指標所替代;現(xiàn)在需要數(shù)月給藥和評價的毒性研究將在幾小時內(nèi)完成。轉(zhuǎn)基因動物對外源性化學物的毒性反應將與人體極為一致,例如取分裂中的人組織培養(yǎng)細胞到體外減數(shù)分裂,現(xiàn)行毒性試驗的解釋和外推方式將改變。

    2 大量新技術(shù)和新方法的應用將使毒理學研究水平更加深入

    上面提到的一些體外細胞檢測和轉(zhuǎn)基因動物或基因刪除動物模型應用于毒理學研究外,其他新技術(shù)如系列分析法、DNA芯片或DNA微點陣等可同時測定數(shù)千個基因的表達,用于觀察基因的上調(diào)和下調(diào);基因誘捕、代表性差異分析等將為研究化學物致畸的分子機制提供可能;應用基因分布圖能區(qū)別特異性或非特異性的細胞損傷;應用絡合物形成作用介導的PCR研究DNA損傷和核苷酸水平上的修復;生物標記物在毒理學中的應用顯得越來越重要,如特異的DNA和蛋白質(zhì)加合物用于有效暴露的生物標記,用NMR分析尿中的代謝產(chǎn)物,可以確定作為毒性反應生物標記物的代謝變化模式。又如外周血(血小板、白細胞、紅細胞)中的生化標記物可用于測定外源性化學物對神經(jīng)系統(tǒng)損傷的替代標志物。

    在毒理學的研究中,重要的問題是如何把從動物所獲得的資料用于人,把體外資料用于體內(nèi),把復雜的整體系統(tǒng)化為簡單的并能人為控制的系統(tǒng),以及如何提高檢測的敏感性等。轉(zhuǎn)基因技術(shù)為解決這些問題提供了嶄新的手段。在代謝途徑上,通過基因轉(zhuǎn)移能人為控制某一化學物的代謝;在整體水平上,可以人為控制某一基因的表達水平,從而闡明該基因在化學物致毒過程中的作用??梢灶A言,各種不同的轉(zhuǎn)基因動物或基因刪除動物的建立,將對闡明化學物的毒性作用機制,起到重大的作用。

    3 采用多種方法結(jié)合起來評價化學物的毒性將是一個重要趨勢

    過去20多年應用常規(guī)的毒理學方法研究外源性化學物,對于大多數(shù)化學物是否獲得足夠的毒理學信息值得懷疑??紤]到化學物質(zhì)的暴露對人類健康的影響,這一問題就顯得更為突出。由于毒理學試驗要消耗大量動物,因此在毒理學研究中盡量減少動物用量是每一個負責任的毒理學家應該考慮的問題。顯然,如果想對如此眾多的外源性化學物有一個合理的改變,就應該建立新的、可供選擇的、耗費動物少、試驗周期較短、花費較少的毒理學研究方法。這些方法應該根據(jù)以下標準來衡量:①動物用量減少;②試驗周期縮短;③研究化學物在環(huán)境中的實際濃度;④利用統(tǒng)計或數(shù)學模型;⑤預先進行有效的實驗設計;⑥發(fā)展管理毒理學等。例如,制藥工業(yè)將采用嚙齒類動物(主要是大鼠)的微核試驗與2~4周的毒代動力學研究結(jié)合起來的方法來評價藥物。

    4 毒理學分支學科形成發(fā)展迅速,“二極”分化現(xiàn)象更為突出

    近30年來毒理學由于發(fā)展迅速及與相關(guān)學科的交叉而形成了許多分支。如根據(jù)工作任務可分為臨床毒理學、環(huán)境毒理學、工業(yè)毒理學、管理毒理學、生態(tài)毒理學與法醫(yī)毒理學等;根據(jù)研究手段與終點不同可分為免疫毒理學、分子毒理學、膜毒理學、遣傳毒理學、分析毒理學等;根據(jù)研究對象可分為昆蟲毒理學、獸醫(yī)毒理學、人體毒理學與植物毒理學;根據(jù)不同外源性化學物可分為金屬毒理學、農(nóng)藥毒理學、食品毒理學、放射毒理學、藥物毒理學與燃燒毒理學;根據(jù)研究工作性質(zhì)可分為描述毒理學(指常規(guī)毒性試驗和安全評價)、機理毒理學和管理毒理學等。近年來還出現(xiàn)更多的毒理學分支,如比較毒理學、地理毒理學、急癥毒理學等。可以預見,下世紀還將出現(xiàn)一些新的分支。

    此外,毒理學分化將更為明顯。一方面毒理學的軟件部分——管理毒理學仍將是毒理學的研究熱點之一,這將從宏觀上為化學毒物的管理提供科學依據(jù);另一方面,研究水平越來越精細,從細胞、分子和基因水平研究毒理學問題將是普通的科學工作。上述二方面既分化,又相互滲透和結(jié)合,使毒理學的軟、硬件結(jié)合更為突出。

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