【摘要】血管性癡呆發(fā)病率日益增高，但發(fā)病機(jī)制不明確，缺乏有效治療手段，因此各方面研究日益受重視，本文主要對血管性癡呆的危險(xiǎn)因素、病理類型、發(fā)病機(jī)制等方面做一綜述。

　　【關(guān)鍵詞】血管性癡呆

　　引言

　　血管性癡呆（VD）是指由各種腦血管疾病引起的腦功能障礙而產(chǎn)生的一種獲得性智能損害綜合征，是一種慢性的進(jìn)行性疾病。其臨床表現(xiàn)除神經(jīng)系統(tǒng)定位損害的癥狀和體征外，尚有系列異常的神經(jīng)心理癥狀和精神行為，已成為繼阿爾茨海默?。ˋD）后的第二大癡呆疾病。近年來隨著人口的老齡化，VD發(fā)病漸有上升趨勢，這不僅嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，也給病員家庭、社會(huì)及國家增添了沉重的負(fù)荷。據(jù)國外資料報(bào)道，VD是迄今為止唯一可防治的癡呆，如早期治療會(huì)具有可逆性［1］。因此探索VD發(fā)病的相關(guān)因素及發(fā)病機(jī)制，以期尋求早診斷、早預(yù)防、早治療的有效措施，已成為醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究和臨床研究的重要課題。

　　1.危險(xiǎn)因素

　　已有的研究成果已證實(shí)腦卒中的發(fā)生和發(fā)展與VD的產(chǎn)生有著密切關(guān)系，主要凸顯在共同的危險(xiǎn)因素上面，但經(jīng)深入研究發(fā)現(xiàn)：VD除有腦血管的因素外，和年齡、文化素質(zhì)、遺傳以及其他導(dǎo)致大腦缺血缺氧等因素也有密切關(guān)聯(lián)［2］。因此，如果以腦卒中干預(yù)為核心來歸屬VD的危險(xiǎn)因素，可分為與腦卒中干預(yù)有關(guān)和干預(yù)無關(guān)（或不明顯）的兩大因素體系。

　　1.1腦卒中干預(yù)有關(guān)的因素

　　1.1.1高血壓高血壓與VD關(guān)系的連接點(diǎn)在于：被認(rèn)為長期高血壓可導(dǎo)致血管的動(dòng)脈粥樣硬化或形成動(dòng)脈瘤及微栓塞，最終導(dǎo)致腦血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，造成局部腦組織缺血缺氧，致使神經(jīng)元丟失而發(fā)生癡呆［3］。

　　1.1.2糖尿病國外學(xué)者己基本證實(shí)糖尿病是VD的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。Hassing等通過對702例80歲以上老年患者的研究發(fā)現(xiàn)：2型糖尿病患者患VD的可能性是非糖尿病患者的3倍；Gregg也認(rèn)為從病因?qū)W上闡釋是由于糖尿病影響了腦部血流動(dòng)力，致使血管的反應(yīng)性和自身調(diào)節(jié)功能下降，增加了臨床“靜息性”腦梗死的危險(xiǎn)程度［4］。

　　1.1.3血脂、載脂蛋白、維生素［5］從營養(yǎng)學(xué)角度研究發(fā)現(xiàn)，過多的n-6多飽和脂肪酸攝人以及n-3多飽和脂肪酸、多種維生素（如抗氧化劑、維生素C、胡羅卜素和B組維生素）相對攝人的不足，都是VD的高危因素。Ryglewicz等經(jīng)過對68例癡呆患者和年齡匹配的正常人對照研究發(fā)現(xiàn)，VD患者血漿抗氧化劑維生素E的水平明顯低于AD患者和正常人，可能與抗氧化劑活性降低使自由基形成增加，增強(qiáng)了對神經(jīng)元的損傷。載脂蛋白E（ApoE）對膽固醇代謝起重要作用。ApoEε4因子對膽同醇和低密度脂蛋白水平有增高作用，故APOEε4可通過提高血脂水平促進(jìn)動(dòng)脈硬化，從而使VD的危險(xiǎn)性增高。

　　1.1.4小的腦血管病變皮層下缺血性癡呆（SIVD）由小血管病變引起。這些小血管病變形成小動(dòng)脈梗塞和腔隙狀態(tài)，或使髓質(zhì)小動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄和灌注不足而形成白質(zhì)廣泛的不完全梗塞［6］。

　　1.1.5心臟病與炎癥心肌梗死、充血性心臟病及房顫均是VD的高危因素。心律失常尤其是房顫患者發(fā)生卒中和卒中后癡呆的危險(xiǎn)性遠(yuǎn)高于正常人。房顫引起的心輸出量減少所致的腦低灌注可能是腦損傷和認(rèn)知功能損害的機(jī)制之一。Concepcion等［7］研究發(fā)現(xiàn)：中風(fēng)患者存在高血漿炎性物質(zhì)（CRP，ICAM1，MCP1）水平和氧自由基標(biāo)志物（8epiPGF2）、低前列環(huán)素（PGI2）和前列腺素E2（PGE2）濃度，表明炎性反應(yīng)與中風(fēng)相關(guān)。

　　1.2干預(yù)無關(guān)的因素

　　1.2.1年齡與性別VD發(fā)病隨年齡增加而增加。有學(xué)者［2，8］報(bào)道，在55歲以上患者中，年齡每增長10歲，癡呆患者即增加1倍。這主要與腦動(dòng)脈硬化的發(fā)生有關(guān)，因?yàn)榇蠖鄶?shù)人在進(jìn)入60歲以后，均有不同程度的動(dòng)脈硬化，動(dòng)脈硬化又可致血管狹窄，促使腦組織處于低灌注狀態(tài)。這成為VD的發(fā)病因素之一。由于缺血性腦血管疾病男性患病率多高于女性，因此VD的發(fā)病率也是男性高于女性。

　　1.2.2文化素質(zhì)及心理因素國內(nèi)外學(xué)者［9］在分析血管性癡呆的可能心理社會(huì)危險(xiǎn)因素時(shí)指出：低教育者患VD的可能性是高教育的1.6倍；抑郁癥患者患VD的相對危險(xiǎn)性是非抑郁癥老年人的1.91倍；不參加集體活動(dòng)患者是參加者的3.65倍；而不良生活事件、心理不健康、對生活不滿意老人患VD的可能性都有提高。提示文化素質(zhì)及心理因素對VD發(fā)生有一定的影響。

　　1.2.3遺傳因素遺傳基因與VD的關(guān)系尚不十分清楚。已知與VD相關(guān)的基因有位于19對染色體notch3位點(diǎn)基因、ApoEε4基因、芳香硫酸酯酶假性缺陷（SASPD）基因等，還不能十分肯定VD患者發(fā)病與純粹的遺傳基因有關(guān)。此外也不能忽視與腦血管病發(fā)生有關(guān)的一些遺傳性疾病，如血管淀粉樣變性、常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病，伴皮質(zhì)下梗死及白質(zhì)腦病對VD的影響。另外，種族不同其VD發(fā)病率也不同，一般認(rèn)為，VD更多見于俄羅斯、日本、中國，而歐洲、北美以AD多見［2，10］。

　　2.病理類型

　　VD起病突然，病情呈階梯性惡化，早期功能缺陷呈斑片狀分布，有局灶性神經(jīng)癥狀和體征。按照國內(nèi)外文獻(xiàn)的分類標(biāo)準(zhǔn)［11］，共將VD的病因?qū)W分為8種類型：①多發(fā)性梗死性癡呆（VID）；②要害部位梗死引起的癡呆；③多發(fā)腔隙性梗死引起的癡呆；④Binswanger??；⑤混合性癡呆；⑥出血性癡呆；⑦家族性腦淀粉樣血管??；⑧其他原因如低灌注性癡呆等。但以下四個(gè)方面更具病理特征。

　　2.1多發(fā)性梗死性癡呆（MID）MID是VD的主要類型，表現(xiàn)為梗死灶的體積大和數(shù)目多。病理顯現(xiàn)大腦雙側(cè)多發(fā)性梗死，臨床循證有一次或多次卒中病史，表現(xiàn)為有局灶神經(jīng)癥狀、體征（如偏癱、失語、偏盲）、假性球麻痹、可能伴有語言障礙、小步態(tài)、強(qiáng)哭強(qiáng)笑、巴彬斯基征陽性、自制力喪失等。CT檢查發(fā)現(xiàn)大腦的雙側(cè)低密度的陰影，并伴有一定程度的腦皮質(zhì)萎縮。

　　2.2單發(fā)性梗死性癡呆表現(xiàn)為梗死的部位更關(guān)鍵。有關(guān)研究表明梗死灶在引起癡呆的過程中，部位比大小更重要。杜賢蘭［2，12］等研究結(jié)果顯示：腦梗死后能否引起癡呆很大程度上決定于病變的部位，其中最常見的部位為腦動(dòng)脈主干閉塞，一次發(fā)病即可導(dǎo)致癡呆；其次發(fā)生在腦部的海馬、丘腦、角回、尾殼核、蒼白球及左半球等位置，這是與人的學(xué)習(xí)、語言、認(rèn)知等功能有密切關(guān)系的區(qū)域，一次梗死，即使小面積也可引起癡呆。

　　2.3小血管疾病引起的癡呆主要病變于腦小血管，引起腔隙性腦梗死和缺血性白質(zhì)損害。病變主要位于皮質(zhì)下部位，所以皮質(zhì)下癥狀群是主要臨床表現(xiàn)。皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆常重疊Binswange病和腔隙狀態(tài)，腔隙病灶分布于紋狀體、蒼白球或丘腦或半球白質(zhì)，發(fā)病常較隱襲，認(rèn)知功能障礙與腦影像學(xué)改變。

　　2.4缺血和缺氧性低灌注引起的癡呆動(dòng)脈硬化和高血壓等引起血管損害或頸動(dòng)脈狹窄／閉塞，使大腦參與認(rèn)知功能的重要部位長期處于缺血性低灌注狀態(tài)，神經(jīng)元發(fā)生遲發(fā)性壞死、凋亡和缺失，基底神經(jīng)節(jié)、白質(zhì)、重要腦區(qū)產(chǎn)生明顯損害，逐漸出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙［13］。

　　VD實(shí)際是一系列由于血管因素引起的癡呆綜合征。臨床以多灶腦梗死性癡呆（MID）較多見。腦動(dòng)脈硬化、狹窄、閉寒導(dǎo)致腦組織灌流量降低，腦組織結(jié)構(gòu)受損，興奮性下降，導(dǎo)致腦代謝率降低和腦血管血流量下降是缺血性癡呆發(fā)生的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。

　　3.發(fā)病機(jī)制

　　既往的研究已明確了VD發(fā)病的部分理論根據(jù)，但尚無一種理論能圓滿地解釋其真正的發(fā)病機(jī)制。隨著現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)、基因技術(shù)及組織病理學(xué)的發(fā)展，從神經(jīng)生化、分子免疫、遺傳基因等角度使人們對VD可能的發(fā)病機(jī)制有了更加深入地認(rèn)識。

　　3.1神經(jīng)生化機(jī)制

　　3.1.1膽堿能傳導(dǎo)通路受損實(shí)驗(yàn)性研究發(fā)現(xiàn)，在VD大鼠中可發(fā)現(xiàn)腦組織乙酰膽堿合成酶（ACHE）活性明顯升高［14］。膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（CHAT）免疫組化表明，海馬CA1區(qū)CHAT免疫反應(yīng)陽性神經(jīng)元和纖維數(shù)量明顯減少，與大鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙程度呈正相關(guān)。大鼠缺血再灌后乙酰膽堿（Ach）濃度下降，含量降低，同時(shí)給予擬膽堿能藥物能改善學(xué)習(xí)記憶功能。許多研究證明，記憶突觸即為膽堿能突觸，膽堿能神經(jīng)通路本身即參與構(gòu)成記憶痕跡。隔閡-海馬的傳導(dǎo)通路與空間識別、工作記憶有關(guān)，大細(xì)胞基底核-大腦皮質(zhì)的傳導(dǎo)通路與學(xué)習(xí)過程的調(diào)制、參照記憶有關(guān)。這些部位的損傷可導(dǎo)致皮質(zhì)、海馬及大細(xì)胞基底核細(xì)胞萎縮，膽堿能傳導(dǎo)通路受損，從而引起膽堿能缺陷和學(xué)習(xí)記憶功能障礙［15-16］。因此，血管性癡呆的記憶功能障礙與中樞膽堿能系統(tǒng)有著必然的聯(lián)系。

　　3.1.2神經(jīng)元間接觸點(diǎn)突觸的改變近年來，神經(jīng)元間的接觸點(diǎn)及突觸的改變在血管性癡呆發(fā)病中的作用愈來愈受到重視，認(rèn)為突觸損傷是AD等神經(jīng)功能障礙退化性疾病的早期的、共同的病理改變，與認(rèn)知損害的聯(lián)系最密切［17］。突觸是神經(jīng)元之間的結(jié)構(gòu)和功能的接觸點(diǎn)，突觸的可塑性是學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，突觸形態(tài)結(jié)構(gòu)的可塑性和傳遞效能的可塑性的物質(zhì)基礎(chǔ)都涉及神經(jīng)元和突觸部位的某些蛋白質(zhì)、受體、神經(jīng)遞質(zhì)、離子及信使分子的物理化學(xué)變化。目前研究較多的突觸蛋白是突觸膨體素、突觸素、突觸后致密結(jié)構(gòu)組分（PSD95）等。目前研知［18］，突觸損傷在血管性癡呆發(fā)病的早期即存在，且與其認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。對血管性癡呆發(fā)病中突觸可塑性的研究有利于進(jìn)一步闡明其發(fā)病機(jī)制，從而更有效地對其進(jìn)行防治。

　　3.1.3腦血管周圍失神經(jīng)支配膽堿能神經(jīng)末梢的丟失微血管中膽堿能神經(jīng)分布的減少源自前腦底部的含一氧化氮合酶的神經(jīng)元投射改變，基底核神經(jīng)元中淀粉樣前體蛋白（APP）mRNA的過度表達(dá)，大腦血流的減少增加淀粉樣蛋白（AP）的沉積，βAP的生理水平可能導(dǎo)致腦血管的收縮［15，18］。

　　3.2細(xì)胞和分子機(jī)制［醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理］

　　3.2.1海馬Ca2+、鈣調(diào)素（CaM）、CaM依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMPKⅡ）海馬組織是參與學(xué)習(xí)和記憶功能的重要部位，該神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+，CaM和CaMPKⅡ與學(xué)習(xí)、記憶的關(guān)系，已有較確切報(bào)道，鈣離子濃度（［Ca2+］i為胞質(zhì)第二信使，與鈣調(diào)蛋白CaM結(jié)合成Ca2+，CaM合物后進(jìn)一步激活CaMPKⅡ，CaMPKⅡ亞靜息狀態(tài)時(shí)存在自身抑制區(qū)封閉催化部位而處于非活化狀態(tài)，激活后CaMPKⅡ迅速發(fā)生自身磷酸化，轉(zhuǎn)變?yōu)榉荂a2+依賴狀態(tài)，此自身磷酸化可使CaMPKⅡ保持先前激活Ca2+信號的信息，即使胞內(nèi)Ca2+水平恢復(fù)到基礎(chǔ)狀態(tài)，Ca2+仍維持催化活性，故CaM和CaMPKⅡ的作用被認(rèn)為是記憶形成和存儲的分子機(jī)制之一［19］。

　　3.2.2內(nèi)皮素1（ET1），降鈣素CGRP神經(jīng)肽是具有生物活性的多肽，主要起神經(jīng)調(diào)解作用，并在腦內(nèi)發(fā)揮多種生理和藥理作用。ET是由腦內(nèi)膠質(zhì)、血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌目前認(rèn)為是最強(qiáng)的縮血管肽，ET在缺血性腦血管疾病發(fā)病過程中的作用主要為：作用于腦血管的縮血管作用和神經(jīng)細(xì)胞的毒性作用，即ET通過血管進(jìn)一步收縮痙攣，加重腦缺血，還可能對腦神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞造成直接損害［19-20］。

　　3.3炎性機(jī)制炎性機(jī)制在缺血性腦血管病發(fā)病機(jī)制中的地位日益受到重視。越來越多資料表明，炎癥反應(yīng)在急性腦缺血后繼發(fā)性神經(jīng)損傷中起主要作用，以炎性細(xì)胞因子和白細(xì)胞介素1β（IL1β）在缺血和再灌注引起炎癥反應(yīng)中的局部表達(dá)為特征［21］。腦缺血和再灌注時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元等在局部被激活，通過釋放兩種關(guān)鍵的炎性因子TNFα和IL1β觸發(fā)炎癥反應(yīng)，引起其它細(xì)胞因子與炎性代謝產(chǎn)物一起促使白細(xì)胞遷移至組織損傷區(qū)，導(dǎo)致血管再閉塞，引發(fā)“無再流”現(xiàn)象。白細(xì)胞還可以產(chǎn)生蛋白水解酶和其他效應(yīng)分子，引起神經(jīng)元的直接損傷。關(guān)于炎性因子在神經(jīng)損傷中的作用主要依據(jù)有：局灶性腦缺血和再灌注損傷時(shí)IL1βmRNA表達(dá)及TNFα水平增高；給予TNFα和IL1β拮抗劑對局灶性缺血模型具有保護(hù)作用［22］。提示炎性機(jī)制可能在VD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。

　　3.4遺傳機(jī)制伴有皮質(zhì)下梗死及白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性動(dòng)脈?。–ADASIL?。?I可能是家族性卒中的原因之一，該病基因定位于19PB13.1，其重要區(qū)Notch3基因有異常突變，80％以上伴有癡呆，是一種有明確遺傳性的VD.突變位于Notch受體端的表皮生長因子（EGF）樣重復(fù)片段，突變后使Notch受體蛋白積聚，導(dǎo)致Notch3配體枯竭，Notch3信號通路中斷［23］。［醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理］

　　4.問題與展望

　　目前腦血管病和癡呆之間的關(guān)系尚未完全明了，VD確切發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。因而利用腦影像和神經(jīng)精神評估等現(xiàn)代研究技術(shù)與方法，更好的研究腦血管病與認(rèn)知功能減退之間的關(guān)系是研究的重點(diǎn)。此外，致力于VD相關(guān)的基因突變及表達(dá)調(diào)控的研究可為診斷提供合理指導(dǎo)，能使導(dǎo)致或加重癡呆的血管病機(jī)制更清楚的顯示出來。

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