通過(guò)呼吸道吸入是天花的主要傳播途徑。天花病毒吸附于易感者上呼吸道的上皮細(xì)胞表面并入侵，迅速到達(dá)局部淋巴結(jié)及扁桃體等淋巴組織，大量復(fù)制后入血，形成第一次短暫的病毒血癥。通過(guò)血流，感染全身單核巨噬細(xì)胞，并在其內(nèi)繼續(xù)復(fù)制及釋放入血，導(dǎo)致第二次病毒血癥。通過(guò)血循環(huán)，病毒更廣泛地播散到全身皮膚、黏膜及內(nèi)臟器官組織。此時(shí)患者發(fā)生高熱、全身不適。經(jīng)過(guò)2～3天的前驅(qū)癥狀后，出現(xiàn)天花痘疹。

由于天花病毒不耐熱，故患者發(fā)熱后，病毒血癥僅維持短暫的時(shí)期。發(fā)熱的次日，患者血中一般難以再檢出病毒，病毒主要存在于皮膚等溫度較低的組織中。天花病毒入侵皮膚組織細(xì)胞后，先在真皮層增生，使真皮層毛細(xì)血管擴(kuò)張，胞質(zhì)出現(xiàn)空泡，核濃縮、消失，臨床上出現(xiàn)斑疹;隨后，病毒侵入表皮層細(xì)胞大量增生，使局部腫脹，皮層增厚，出現(xiàn)丘疹。此后細(xì)胞變性、壞死。細(xì)胞間有液體滲出，形成皰疹。破壞不全的細(xì)胞在皰疹中成為分隔，形成許多小房;由于深層細(xì)胞壁的牽引，使天花的皰疹中央部凹下成臍狀。顯微鏡下觀察，皰疹周圍上皮細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)，可見(jiàn)周界清晰的包涵體，呈圓形，直徑1～4µm。當(dāng)大量炎癥細(xì)胞滲入水皰內(nèi)，即成膿皰疹。膿皰疹內(nèi)的液體吸收后，則形成硬痂。因破潰及搔抓，膿皰疹易發(fā)生繼發(fā)性細(xì)菌感染，使局部皮膚深層病損惡化，亦使全身的中毒性癥狀加重。膿皰疹期，肝脾可腫大。

若口腔、鼻咽部發(fā)生繼發(fā)感染，可導(dǎo)致頸淋巴結(jié)腫大。若膿皰只侵及表皮層，脫痂后的瘢痕不甚明顯;倘若累及真皮層或有繼發(fā)感染，則形成遺留終身的凹陷性瘢痕。由于缺乏角質(zhì)層，黏膜病損的破裂比皮膚破損更快，黏膜的病變很易形成深淺不同的潰瘍，而不形成皰疹。病毒易于從潰瘍處大量排出;所以，在患者早期的傳染性上，黏膜病損起著重要作用。呼吸道、消化管、泌尿道、陰道等處黏膜均可受累。由于潰瘍周圍顯著的炎癥反應(yīng)，可導(dǎo)致嚴(yán)重的癥狀。倘若波及角膜，可引起角膜混濁、潰瘍，或繼發(fā)細(xì)菌性感染，致使患者失明。