熊去氧膽酸
【藥物名稱】
中文通用名稱:熊去氧膽酸
英文通用名稱:Ursodeoxycholic Acid
其它名稱:護肝素、脫氧熊膽酸、烏索脫氧膽酸、熊脫氧膽酸、優(yōu)思弗、Acidum Ursodesoxycholicum、Actigall、Chenodiol、Cholit-Ursan、Delursan、Destolit、UDCA、Ursacol、URSO、Ursochol、Ursodesoxycholic Acid、Ursodiol、Ursofalk、Ursolvan、Usochol
【臨床應(yīng)用】
1.主要用于不宜手術(shù)治療的膽固醇型膽結(jié)石:適用于膽囊功能正常、透光、直徑10-15mm的非鈣化結(jié)石。
2.預(yù)防膽結(jié)石形成:用于需長期服用易形成膽固醇結(jié)石的藥物(如雌激素、氯貝丁酯及其衍生物、考來烯胺)的患者、長期進食高膽固醇飲食者或有易感遺傳因素者,以預(yù)防膽結(jié)石形成。
3.治療膽囊炎、膽管炎、膽汁性消化不良、黃疸等。
4.回腸切除術(shù)后脂肪瀉、高三酰甘油血癥、肝腫大、慢性肝炎等,亦可用于膽汁反流性胃炎。
5.還用于原發(fā)性膽汁性肝硬化和原發(fā)性硬化性膽管炎(國外資料)。
【藥理】
1.藥效學(xué) 熊去氧膽酸(UDCA)為鵝去氧膽酸(正常膽汁中的初級膽汁酸)的7-β異構(gòu)體,具有以下作用特點:(1)增加膽汁酸的分泌,導(dǎo)致膽汁酸成分的變化,使其在膽汁中含量增加,有利膽作用。(2)能抑制肝臟膽固醇的合成,顯著降低膽汁中膽固醇及膽固醇酯的量和膽固醇的飽和指數(shù),從而有利于結(jié)石中膽固醇逐漸溶解。UDCA還能促進液態(tài)膽固醇晶體復(fù)合物形成,后者可加速膽固醇從膽囊向腸道排泄、清除。(3)松弛Oddi括約肌,加強利膽作用。(4)減少肝臟脂肪,增加肝臟過氧化氫酶的活性,促進肝糖原的蓄積,提高肝臟抗毒、解毒能力;并可降低肝臟和血中三酰甘油的濃度。(5)抑制消化酶、消化液的分泌。(6)國外研究亦表明,UDCA對慢性肝臟疾病具有免疫調(diào)節(jié)作用,能明顯降低肝細胞Ⅰ型人類白細胞組織相容性抗原(HLA)的表達,降低活化T細胞的數(shù)目。
鵝去氧膽酸(CDCA)與本藥相比,在溶石機制及功效上基本相同,但CDCA用量較大、耐受性稍差、腹瀉發(fā)生率高,且對肝臟有一定毒性。國外資料提示本藥還具有以下特點:(1)引起的溶石效應(yīng)比CDCA迅速。(2)與CDCA不同的是,患者體重不是治療成功與否的預(yù)測指標(biāo)。(3)有證據(jù)表明本藥對較大結(jié)石的溶解率高于CDCA。(4)本藥的療效呈非劑量依賴性。故目前已較少應(yīng)用CDCA,推薦本藥作為治療膽固醇型膽結(jié)石的首選藥。
2.藥動學(xué) 本藥呈弱酸性,口服后通過被動擴散而迅速吸收,在1小時及3小時分別出現(xiàn)兩個血藥濃度峰值。由于僅少量藥物進入體循環(huán),故血藥濃度很低。最有效的吸收部位是具有中等堿性環(huán)境的回腸,吸收后在肝臟與甘氨酸或?;撬峤Y(jié)合,從膽汁排入小腸,參加腸肝循環(huán)。小腸內(nèi)結(jié)合的UDCA一部分水解回復(fù)為游離型,另一部分在細菌作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槭懰?Lithocholic acid,LCA),后者進而被硫酸化,從而降低其潛在的肝臟毒性。本藥的治療作用與膽汁中的藥物濃度有關(guān),與血漿濃度無關(guān)。半衰期為3.5-5.8天,主要隨糞便排出,少量經(jīng)腎排泄。尚不清楚是否經(jīng)人乳排泄,由于口服后僅少量UDCA出現(xiàn)在血清中,因而,即使UDCA可分泌入乳汁中,其量也非常小。
【注意事項】
1.禁忌癥 (1)嚴(yán)重肝功能減退。(2)膽道完全阻塞。(3)對膽汁酸過敏者(國外資料)。
2.慎用 孕婦及哺乳期婦女。
3.藥物對兒童的影響 兒童使用本藥的安全性及有效性尚不清楚,國外未批準(zhǔn)用于兒童患者。
4.藥物對妊娠的影響 美國FDA劃分本藥的妊娠危險性級別為B級。
5.藥物對檢驗值或診斷的影響 膽石癥患者使用本藥后,血脂無特殊變化,長期使用本藥可增加外周血小板的數(shù)量。
6.用藥前后及用藥時應(yīng)當(dāng)檢查或監(jiān)測 (1)應(yīng)在治療開始時、治療1個月及3個月后檢查肝臟酶學(xué)指標(biāo)(包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶),以后每6個月復(fù)查1次。(2)治療的第1年中應(yīng)每6個月做1次B超檢查。(3)原發(fā)性膽汁性肝硬化者還應(yīng)注意總膽紅素、堿性磷酸酶和免疫球蛋白IgM等的監(jiān)測。
【不良反應(yīng)】
1.胃腸道 主要為腹瀉,發(fā)生率約為2%。偶見便秘、胃痛、胰腺炎等。
2.肝毒性 對肝臟的毒性不明顯。
3.呼吸系統(tǒng) 國外資料報道,可出現(xiàn)支氣管炎、咳嗽、咽炎等呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)。
4.中樞神經(jīng)系統(tǒng) 偶見頭痛、頭暈等。
5.皮膚 可出現(xiàn)瘙癢、脫發(fā)等。
6.肌肉骨骼 可出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、背痛和肌痛等。
7.致癌及致突變作用 動物實驗未發(fā)現(xiàn)本藥有致突變作用,顯微鏡下觀察,未發(fā)現(xiàn)肝細胞與本藥一起孵化后有結(jié)構(gòu)上的改變。動物實驗(小鼠和大鼠)表明,使用至最大劑量的5.4倍時,也不發(fā)現(xiàn)有致癌作用。
8.其它 偶見過敏、心動過緩、心動過速等。
【藥物相互作用】
·藥物-藥物相互作用
1.與CDCA合用,膽汁中膽固醇的含量和飽和度的降低程度均大于兩藥單獨使用,也大于兩藥的相加作用。這可能與兩藥對膽固醇的合成、代謝和溶解動力學(xué)的不同作用機制有關(guān)。
2.口服避孕藥可增加膽汁飽和度,影響本藥療效,故用本藥治療時應(yīng)采取其它節(jié)育措施。
3.活性炭、含鋁抗酸藥、考來烯胺及考來替泊在體外試驗中能結(jié)合膽汁酸,故這些藥與本藥聯(lián)用時會影響本藥的吸收。
【給藥說明】
1.治療期間進食含低膽固醇的食物,能增強本藥的溶石作用。
2.本藥需服用較長時期(至少6個月以上)。若6個月后超聲波檢查或膽囊造影無改善者即應(yīng)停藥;如結(jié)石已有部分溶解,則繼續(xù)服藥直至結(jié)石完全溶解。若在治療6個月內(nèi)觀察到部分結(jié)石溶解,持續(xù)用藥后,70%以上的病例可致完全溶石;若患者用藥長達1年時僅有部分結(jié)石溶解,則完全溶石的可能性下降到40%。
3.即使完全溶石,膽結(jié)石的復(fù)發(fā)率仍較高,有資料表明,停止本藥治療(每日8-10mg/kg,平均療程16個月)后隨訪的7.5年中,54%的患者膽結(jié)石復(fù)發(fā),其中84%患者發(fā)生在停藥2年內(nèi)。故建議溶石成功后再維持治療6個月至1年。
4.用本藥治療后,單發(fā)性結(jié)石患者結(jié)石的復(fù)發(fā)率比多發(fā)性結(jié)石患者要低得多。
5.本藥不能溶解膽色素結(jié)石、鈣化膽固醇性結(jié)石、混合結(jié)石及不透過X線的結(jié)石。
6.國外資料推薦,在選擇用藥對象時應(yīng)遵循以下指導(dǎo)原則:(1)本藥僅適用于膽石主要成分為膽固醇的患者,因此治療前應(yīng)判定結(jié)石是否為膽固醇性結(jié)石。若為小的、可透過X射線的、光滑的結(jié)石,則通常是膽固醇性結(jié)石。X線檢測有助于診斷。(2)經(jīng)口服膽囊造影被確定為無功能膽囊者并非本藥治療的禁忌癥。(3)若患者結(jié)石直徑小于20mm,通常治療反應(yīng)較好;但只要該結(jié)石不含鈣及膽色素成份,即使直徑更大也可以溶解。(4)本藥對膽石溶解的可能性與患者性別、體重、肥胖程度及血清膽固醇濃度無關(guān)。
7.治療中若有反復(fù)膽絞痛發(fā)作,癥狀無改善甚至加重者,或出現(xiàn)明顯結(jié)石鈣化現(xiàn)象時,宜中止治療,并進行外科手術(shù)。
8.臨床尚未見本藥過量的報道。藥物過量最嚴(yán)重的表現(xiàn)可能為腹瀉,應(yīng)對癥治療。
9.有膽囊切除術(shù)指征的患者,包括持續(xù)性急性膽囊炎、膽管炎、膽石性胰腺炎或膽道胃腸瘺不宜選用本藥治療。
【用法與用量】
成人
·常規(guī)劑量
·口服給藥
1.利膽:每次50mg,每日150mg。
2.溶解膽結(jié)石:每日450-600mg(8-10mg/kg),分早晚2次服。當(dāng)膽石清除后,每晚口服50mg,以防止復(fù)發(fā)。
3.肝腫大、慢性肝炎:每日8-13mg/kg,療程為6-24個月。
4.膽汁反流性胃炎:每日1000mg,分2次服。
[國外用法用量參考]
成人
·常規(guī)劑量
·口服給藥
1.原發(fā)性膽汁性肝硬化:美國FDA推薦,本藥是治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的安全有效的藥物。其有效劑量為每日13-15mg/kg,分4次服用,持續(xù)9個月至2年可使患者的肝功能明顯改善。有研究表明,本藥與潑尼松龍10mg聯(lián)用能改善Ⅰ-Ⅲ期原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的肝臟組織學(xué)指標(biāo)。
2.溶石(可透過X射線、非鈣化且直徑小于20mm的結(jié)石):推薦劑量為每日8-10mg/kg,分2-3次服用,可在進餐時給予,也可夜間1次給藥。成功溶石后,推薦的維持劑量為250mg,睡前服用,持續(xù)6個月至1年。
3.預(yù)防膽結(jié)石:用于伴有體重迅速下降的肥胖患者,推薦每次300mg,每日2次。尚無明確的推薦療程,但臨床試驗療程為6個月。
·腎功能不全時劑量
本藥僅少量隨尿排泄,故腎衰竭患者無需減少劑量。
·肝功能不全時劑量
慢性活動性肝炎患者使用本藥安全有效,無肝毒性。但在獲得更多資料以前,急性嚴(yán)重肝功能不全時,劑量應(yīng)酌減。
【制劑與規(guī)格】
熊去氧膽酸片 (1)50mg。(2)150mg。
貯法:密閉涼暗處保存。
熊去氧膽酸膠囊 250mg。
貯法:密閉涼暗處保存。