概況

【通用名稱】

磷酸奧司他韋膠囊

【英文名稱】

Oseltamivir Capsules

【商品名稱】

達菲® Tamiflu

【成份】

本品主要成分及其化學(xué)名為：磷酸奧司他韋

化學(xué)名為：（3R，4R，5S）-4-乙酰胺-5-胺基-3（1-丙氧乙酯）-1-環(huán)己烯-1羧酸乙酯磷酸鹽

其結(jié)構(gòu)式為：（圖另...）

分子式：C16H28N2O4·H3PO4

分子量：410.4

【性狀】

本品為灰白色和淺黃色雙色膠囊，內(nèi)容物為白色至黃白色粉末。

藥理毒理

磷酸奧司他韋是其活性代謝產(chǎn)物的藥物前體，其活性代謝產(chǎn)物是強效的選擇性的流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑。病毒神經(jīng)氨酸酶活性對新形成的病毒顆粒從被感染細胞的釋放和感染性病毒在人體內(nèi)進一步傳播是關(guān)鍵的。

藥物的活性代謝產(chǎn)物抑制甲型和乙型流感病毒的神經(jīng)氨酸酶。體外在很低的毫微克分子濃度即有抑制效應(yīng)。在體外觀察到活性代謝產(chǎn)物抑制流感病毒生長，在體內(nèi)也觀察到其抑制流感病毒的復(fù)制和致病性。

本品通過抑制病毒從被感染的細胞中釋放，從而減少甲型或乙型流感病毒的傳播。

在III期臨床試驗中，病人從出現(xiàn)臨床癥狀后開始用磷酸奧司他韋治療，不超過60小時。這種治療顯著縮短了流感癥狀和體征持續(xù)的時間，最多時減少45小時。與安慰劑對照，確診為流行性感冒的病人服用磷酸奧司他韋可使疾病的嚴重程度減輕大約40%。更重要的是，磷酸奧司他韋減少那些與抗生素治療流感受相關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)生率，在健康年輕成年人群減少50%，老年人群減少75%。這些并發(fā)癥包括氣管炎、肺炎和鼻竇炎。

對自然獲得的和實驗室獲得的流行感冒進行的研究顯示：應(yīng)用磷酸奧司他韋并沒有損害人類對感染的正常的抗體反應(yīng)。受試者對流感滅活疫苗的抗體反應(yīng)并沒有受磷酸奧司他韋的影響。

對病毒耐藥的可能性給予了深入的研究。在臨床分離株中，病毒耐藥性的發(fā)生率取決于亞型，大約為2%。耐藥病毒的攜帶者可以象正常情況一樣清除病毒，臨床上并沒有趨于惡化的跡象。耐藥基因型無優(yōu)勢可言，并且對人的感染性降低。

藥代動力學(xué)

吸收

口服給藥后，奧司他韋很容易被胃腸道吸收，大部分被肝、腸酯酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物。至少75%的口服劑量以活性代謝產(chǎn)物的形式進入體循環(huán)。同活性代謝物相比，藥物前體的暴露小于5%。藥物前體和其代謝產(chǎn)物的血漿濃度與服用劑量成比例，并且不受進食影響。（見用法用量）

分布

活性代謝產(chǎn)物的平均分布容積（V ss ）在人體中大約是23升。

對白鼬，大鼠和兔的研究顯示，藥物的活性部分可以到達所有被流感病毒侵犯的靶組織。研究顯示在口服給予磷酸奧司他韋后，其活性代謝產(chǎn)物在肺、氣管、支氣管肺泡灌洗液、鼻粘膜、中耳這些部位都有積聚。

活性代性產(chǎn)物與人血漿蛋白的結(jié)合可以忽略不計（大約3%）。

代謝

磷酸奧司他韋大部分被位于肝臟和腸道的酯酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物。磷酸奧司他韋或其活性代謝產(chǎn)物都不是主要細胞色素同工酶的底物或抑制劑。所以不大可能因為對這些酶的競爭抑制而引發(fā)藥物間相互作用。（見藥物相互作用）消除

吸收的奧司他韋主要（>90%）通過轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物而清除?；钚源x產(chǎn)物不再被進一步代謝，而是由尿排泄。在大多數(shù)受試者，活性代謝產(chǎn)物的達峰血漿濃度以半衰期6~10小時降低。超過99%的活性代謝產(chǎn)物由腎臟排泄。腎臟的清除率（18.8L/h）超過腎小球濾過率（7.5L/h ），表明除了腎小球濾過外，還有腎小管排泄這一途徑?？诜?jīng)放射性物質(zhì)標記過的藥物后，只有不超過20%的劑量由糞便排泄。

特殊人群的藥代動力學(xué)

腎功能不全患者

對不同程度的腎功能不全患者給予100mg磷酸奧司他韋，每日兩次，服用五天，顯示活性代謝產(chǎn)物水平與降低腎功能成反比。對肌酐清除率小于30ml/min的患者建議做劑量調(diào)整。目前沒有研究數(shù)據(jù)指導(dǎo)腎功能衰竭患者的用藥（肌酐清除小于10ml/nin），所以對該人群用藥時要慎重（見注意事項和特殊劑量指導(dǎo)）。

肝功能不全患者

口服磷酸奧司他韋后。肝功能不全患者并沒有象預(yù)期那樣體內(nèi)奧司他韋水平增高或其活性代謝產(chǎn)物水平降低。（見特殊劑量指導(dǎo)）

老年人

給予相同劑量的磷酸奧司他韋，同年輕人相比，老年人（年齡在65—78歲之間）的穩(wěn)態(tài)代謝物水平比年輕人高25~35%，而兩個人群藥物半衰期很相似。考慮到藥物暴露量和耐受力，老年人不必調(diào)整劑量。（見特殊劑量指導(dǎo)）

兒童

對一小組5~18歲兒童給予單劑2mg/kg的粉末劑，口服建立藥代曲線，數(shù)據(jù)顯示兒童年齡越小，對藥物前體和其活性代謝產(chǎn)物的清除越快，人體對每mg/kg計量單位的承受越少。比如給予5-8歲兒童2mg/kg的劑量，若要達到可比性。即相當于要給予成年人單劑75mg奧司他韋（大約為1mg/kg）。年齡相差越小，兒童與成年人對每一單位mg/kg劑量的代謝差別越小。比如大于12歲的兒童與成年人在藥代動力學(xué)方面就已經(jīng)很相似了。