概述

　　溶血尿毒綜合征（heomlytic uremic syndrome，HUS）是由多種病因引起的血管內(nèi)溶血的微血管病，以溶血性貧血、血小板減少及急性腎功能衰竭為特征的一種綜合征。主要見于嬰幼兒，以學(xué)齡兒童多見。本癥是小兒急性腎功能衰竭常見的原因之一，分為典型和非典型兩種，前者常有前驅(qū)胃腸道癥狀，后者多有家族史，容易復(fù)發(fā)。本病尚無特殊療法，死亡率曾高達(dá)77％，近年來由于綜合療法特別是早期腹膜透析的應(yīng)用，病死率已下降至4.5％。

　　病因和發(fā)病機(jī)制一、病因本病分為原發(fā)性，繼發(fā)性及反復(fù)發(fā)作性三大類。

　　1.原發(fā)性者  無明確病因。

　　2.繼發(fā)性者  可分為以下幾種：

　?。?）感染：目前比較明確的是產(chǎn)生螺旋細(xì)胞毒素（verocytotoxin）的大腸桿菌O157：H7、O26O111O113O145，志賀痢疾桿菌Ⅰ型也可產(chǎn)生此種毒素，肺炎雙球菌產(chǎn)生的神經(jīng)近氨基酶，均可導(dǎo)致腎小球及血管內(nèi)皮損傷。其他尚見于傷寒、空腸彎曲菌、耶辛那菌、假結(jié)核菌屬、假單胸菌屬、類桿菌的感染及一些病毒感染如粘液病毒柯薩奇病毒、?？刹《?、流感病毒、EB病毒及立克次體的感染。

　?。?）繼發(fā)于某些免疫缺陷病如無丙種球蛋白血癥及先天性胸腺發(fā)育不全等。

　?。?）家族遺傳性：本病為常染色體隱性或顯性遺傳，發(fā)生于同一家族或同胞兄弟中，國內(nèi)曾有同胞經(jīng)組弟三人發(fā)病的報道。

　?。?）藥物：如環(huán)胞素、絲裂霉素及避孕藥。

　?。?）其他：如合并于妊娠、器官移植、腎小球疾病及腫瘤者。

　　3.反復(fù)發(fā)作性  主要見于有遺傳傾向、移植后患兒，也可見散發(fā)病例。

　　二、發(fā)病機(jī)制近年來的研究表明，本病發(fā)病主要是由于各種原因所造成的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，其中尤以大腸桿菌及志賀痢疾桿菌Ⅰ型所產(chǎn)生的螺旋細(xì)胞毒素引起的內(nèi)皮細(xì)胞損害為典型，其他如病毒及細(xì)菌產(chǎn)生的神經(jīng)氨基酶、循環(huán)抗體以及藥物等均可引起內(nèi)皮損傷。人類血管內(nèi)皮細(xì)胞有接受螺旋細(xì)胞毒素的糖脂質(zhì)受體（GB3），能以高親和力與毒素結(jié)合，霉素可抑制真核細(xì)胞合成蛋白，而致細(xì)胞死亡。腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷及死亡可造成內(nèi)皮細(xì)胞與腎小球基底膜分離形成內(nèi)皮下間隙并激發(fā)局部血管內(nèi)凝血、纖維素血素沉積，從而減少濾過面積并改變?yōu)V過膜的通透性，導(dǎo)致腎小球濾過率下降及急性腎功能衰竭。

　　內(nèi)皮細(xì)胞損傷，膠原暴露可激活血小板粘附及凝聚，紅細(xì)胞通過沉積的纖維素時可使之機(jī)械變形進(jìn)而發(fā)生溶解。另一方面，存在于血小板及內(nèi)皮細(xì)胞中的一種我聚糖蛋白von Willebrand因子（VWF）在細(xì)胞損傷后釋放也可加速血小板的粘附及凝聚。血管內(nèi)皮損傷尚可使抗血小板凝聚的前列環(huán)素（PGI2）合成減少，而血小板凝后釋放出的促血小板凝聚的血栓素A2（TXA2）與PGI2作用相反，還可使血管收縮，這些因素均促進(jìn)血栓形成，如此造成溶血性貧血及血小板減少。

　　嗜中性粒細(xì)胞浸潤所釋放的彈性蛋白酶及其他蛋白水解酶可增加內(nèi)皮細(xì)胞及腎小球基底膜的損傷，并促使VWF裂解、抑制PGI2生長，促進(jìn)血栓形成。此外，患本病時由于微生物的脂蛋白多糖及單核細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素Ⅰ及腫瘤壞死因子的存在，可加重細(xì)胞毒素的作用，增加對內(nèi)皮細(xì)胞的損害，促進(jìn)血凝。

　　病理改變主要病變位于腎臟。近年來有報道在大腦、腎上腺、肝、脾、心肌及腸曾見到血栓形成及纖維素壞死1、光鏡下可見腎小球毛細(xì)血管壁增厚、管腔狹窄、血栓及充血。用希夫過碘酸（PAS）及過碘酸六亞甲基四胺銀（PASM）染色可見纖維素樣基質(zhì)樣物質(zhì)增生或輕重不同的緊小球基底膜（GBM）分裂，系膜增生及偶有新月體形成。急性期小動脈的損傷可表現(xiàn)為血栓形成及纖維素樣壞死。隨著治愈可見內(nèi)膜纖維增生閉塞、中層纖維化，與高血壓血管病變相似?？捎休p至重度小管間質(zhì)病變。

　　2、免疫熒光鏡檢查可見沒腎小球毛細(xì)血管內(nèi)及血管壁有纖維蛋白原、凝血Ⅷ因子及血小板膜抗原沉積。也可見IgM及C3沉積。

　　3、電鏡下典型改變內(nèi)皮細(xì)胞增生、腫脹及內(nèi)皮細(xì)胞與GBM之間形成內(nèi)皮下間隙，其中有纖維素樣物質(zhì)及脂質(zhì)、上皮細(xì)胞足突融合。毛細(xì)血管壁增厚、管腔狹窄，管腔內(nèi)可見到紅細(xì)胞碎片或皺縮的紅細(xì)胞。由于內(nèi)皮細(xì)胞形成基底膜或偶有系膜插入而致GBM分裂。

　　上述變化可為局灶性，在較嚴(yán)重的病例可見廣泛的腎小球及血管血栓形成伴雙側(cè)皮質(zhì)壞死。這些病變也可見于成人的HUS及血栓性血小板減少性紫癜（TTP）。故不少學(xué)者認(rèn)為HUS與TTP是同一疾病不同的表現(xiàn)。后者發(fā)開門見山年齡大、預(yù)后差。

　　臨床表現(xiàn)

　　本病主要見于嬰幼兒，南美及南非，平均年齡＜18月，北美洲＜3歲。印度約60%＜2歲。國內(nèi)報道1組38例，19例為7～13歲。性別以男性為主，與國外無明顯差異。

　　1、前驅(qū)癥狀多是胃腸炎表現(xiàn)，如腹痛、嘔吐及腹瀉，可為血性腹瀉，極似潰瘍性結(jié)腸炎，了有報道似急腹癥者。少數(shù)前驅(qū)癥狀為呼吸道感染癥狀，約占10%～15%.前驅(qū)期約持續(xù)3～16天（平均7天）。無胃腸炎前驅(qū)癥狀者死亡率明顯較高。

　　2、溶血性貧血前驅(qū)期后經(jīng)過數(shù)日或數(shù)周間歇期，隨即急性起病，數(shù)小時內(nèi)即有嚴(yán)重表現(xiàn)包括溶血性貧血、急性腎功能衰竭及出血傾向等。最常見的主訴是黑便、嘔血、無尿、少尿或血尿?；純荷n白、虛弱。高血壓占30%～60%，近25%病人有充血性心力衰竭及水腫，30%～50%病人肝脾腫大，約1/3病人有皮膚瘀斑及皮下血腫，15%～30%小兒有黃疸。

　　3、其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較常見占28%～52%，表現(xiàn)為嗜睡、性格異常、抽搐、昏迷、偏癱、共濟(jì)失調(diào)等。

　　實驗室及其他檢查

　　一、血液學(xué)改變由于急性溶血，血紅蛋白下降明顯，可降至30～50g/L，網(wǎng)絡(luò)紅細(xì)胞明顯增高，血清膽紅素增高。周圍血象有特征性的是紅細(xì)胞形態(tài)異常，表現(xiàn)為大小不等、嗜多染、三角形、芒刺狀及紅細(xì)胞碎片等。白細(xì)胞升高可見于85%的病人。90%病例病初即有血小板減少，平均值為75×109/L，大多在2周內(nèi)恢復(fù)正常。

　　二、凝血與纖溶凝血因子檢查其結(jié)果與病期關(guān)系密切。早期可有凝血酶原時間延長、纖維蛋白原降低、纖維蛋白降解產(chǎn)物增高及凝血Ⅱ、Ⅷ、Ⅸ及Ⅹ因子減少，但數(shù)天后即恢復(fù)正常。

　　三、生化檢查血清總膽紅素升高，間接膽紅素為主，血漿結(jié)合珠蛋白降低，血漿乳酸脫氫酶（LDH）及其同工酶（丙酮酸脫氫酶）均升高。超氧化物歧化酶（SOD）降低及紅細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙乙醛（MDA）增高提示自身紅細(xì)胞抗氧化能力降低。少尿期血尿素氮、肌酐升高，血鉀增高等電解質(zhì)紊亂及代謝性酸中毒，血尿酸升高。

　　四、尿常規(guī)可見不同程度的血尿、紅細(xì)胞碎片，10%有肉眼血尿，嚴(yán)重溶血者可有血紅蛋白尿。此外，尚有程度不等的蛋白尿、白細(xì)胞及管型。腎功能檢查可見不同程度的代謝性酸中毒、高鉀血癥及氮質(zhì)血癥。

　　五、腎組織活檢是確診的依據(jù)及判斷預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)。有人主張在急性期過后病情緩解時進(jìn)行，因為急性期有血小板減少和出血傾向，腎活檢表現(xiàn)為腎臟微血管病變、微血管栓塞。

　　診斷根據(jù)先驅(qū)癥狀及突然出現(xiàn)的溶血性貧血、血小板減少及急性腎功能衰竭三大特征不難作出診斷，確診需要行腎活檢。

　　鑒別診斷一、血栓性血小板減少性紫癜（TTP）

　　HUS伴有發(fā)熱及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與TTP不易鑒別。TTP中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害較HUS多見且重，而腎損害較HUS輕。TTP主要見于成人，而HUS小兒特別是嬰幼兒發(fā)病率較高。

　　二、慢性腎炎并腎功能衰竭發(fā)病年齡較大，病程較長或過去有腎臟病史。一般無溶血表現(xiàn)，水腫較HUS重，血壓更高。難以鑒別時可借助腎活檢。

　　三、急性溶血性貧血一般無出血和腎功能衰竭的表現(xiàn)，血小板正?？梢耘cHUS鑒別。

　　治療

　　本病無特殊治療。主要是早期診斷，早期治療水及電解質(zhì)紊亂，及早控制高血壓，盡早進(jìn)行腹膜透折及血液透析。

　　一、急性腎功能衰竭的治療與一般急性腎功能衰竭治療相似（詳見急性腎功能衰竭節(jié)）。應(yīng)強調(diào)嚴(yán)格控制入量，積極治療高血壓，適當(dāng)給靜脈高營養(yǎng)。

　　二、透析透析適用于：①24小時無尿；②BUN迅速升高；③嚴(yán)重水負(fù)荷過重如充血性心力衰竭及容量性高血壓而對速尿無反應(yīng)者；④電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂對非透析療法無反應(yīng)者，如血鉀＞6mmol/L.三、貧血的糾正應(yīng)盡可能少輸血及輸少量血如血紅蛋白在50g/L以下，可輸洗過三次的新鮮紅細(xì)胞，2.5～5ml/（kg？次），在2～4小時內(nèi)緩慢輸入。由于血小板減少引起的出血可輸入血小板。

　　四、抗凝治療  現(xiàn)尚無統(tǒng)一的有效療法。

　　1、肝素治療：

　　臨床上有爭議。因本病基本病理變化是局部血管內(nèi)凝血，理論上有效，但應(yīng)早期給予并注意本病的出血傾向，宜在嚴(yán)密觀察下進(jìn)行（詳見腎靜脈血栓形成節(jié)）。

　　2、抗血小板凝聚藥：

　　阿斯匹林和潘生丁可縮短血小板減少的時間。但因阿期匹林是前列腺環(huán)氧化酶抑制劑，可同時抑制前列環(huán)素（PGI2）及血栓素A2（TXA2）的生成，炎防止對PGI2的抑制，用量應(yīng)小，1～3mg/（kg？d）。潘生丁量宜大5～10mg/（kg？d）。

　　3、提高血中抗血小板凝聚劑PGI2水平：

　　有報道用PGI2靜脈持續(xù)輸入，30～50ng/（kg？min ），輸新鮮凍血漿（恢復(fù)PGI2活性）或血漿置換療法（補充刺激PGI2生成）所需血漿因子或除去血漿中抑制PGI2的物質(zhì)），初步觀察可升高血小板，并有利尿及改善腎功能的作用，尚應(yīng)進(jìn)一步研究。

　　4、其他療法：

　　腎上腺皮質(zhì)激素因其有促凝血作用，現(xiàn)已不用。此外，應(yīng)注意在因肺炎雙球菌引起的HUC，輸血漿是禁忌的。靜脈輸入γ-球蛋白治療亦無法。

　　四、腎移植部分病人對保守治療效果不佳，而逐漸出現(xiàn)慢性腎功能衰竭，可酌情考慮腎臟移植，但腎臟移植后可再發(fā)本病。

　　預(yù)后

　　20世紀(jì)60年代本病死亡率曾高達(dá)50%以上，近年來由于綜合療法特別是早期腹膜透析的應(yīng)用，病死率已下降至5％-10%.HUS的預(yù)后主要取決于腎臟損害的程度，少數(shù)由于神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重?fù)p害或少尿、嚴(yán)重貧血、電解質(zhì)紊亂、高血壓誘發(fā)充血性心力衰竭、心跳驟停而死亡。影響預(yù)后的因素包括：

　　1、年齡及性別：嬰幼兒預(yù)后好，男性較女性預(yù)后好。

　　2、類型：流行型較散發(fā)型為好。

　　3、腎損害嚴(yán)重者預(yù)后差。

　　4、伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害者預(yù)后差。

　　5、反復(fù)發(fā)作及家族遺傳傾向者預(yù)后差。

　　6、Hb和WBC數(shù)：高Hb水平（約100g/L），WBC數(shù)大于20.0×109/L者預(yù)后不好。

　　7、治療方法：早期診斷、正確治療、及早進(jìn)行腹膜透析是降低急性期HUS病死率的關(guān)鍵。