概述

　　血栓形成 （thrombosis） 是指在一定條件下，血液有形成分在血管（多數(shù)為小血管 ） 形成栓子，造成血管部分或完全堵塞、相應(yīng)部位血供障礙的病理過程。依血栓組成成分可分為血小板血栓、紅細胞血栓、纖維蛋白血栓、混合血栓等4種。按血管種類可分為動脈性、靜脈性及毛細血管性血栓。

　　血栓栓塞 （thromboembolism） 是血栓由形成部位脫落，在隨血流移動的過程中部分或全部堵塞某些血管，引起相應(yīng)組織和（或）器官缺血、缺氧、壞死（動脈血栓）及瘀血、水腫（靜脈血栓） 的病理過程。

　　以上兩種病理過程所引起的疾病，臨床上稱為血栓性疾病。血栓性疾病嚴重威脅人類的生命健康，其發(fā)病率高居各種疾病之首，且近年來還有漸增之勢，是當代醫(yī)學研究的重點和熱點之一。

　　病因和發(fā)病機制

　　本病的病因及發(fā)病機制十分復(fù)雜，迄今尚未完全明確，但近年的研究表明血栓性疾病的發(fā)生、發(fā)展主要與下列 6 種因素有關(guān)：

　　一、血管內(nèi)皮損傷當血管內(nèi)皮細胞因機械 （ 如動脈粥樣硬化 ） 、化學 （ 如藥物 ） 、生物 （ 如內(nèi)毒素 ） 、免疫及血管自身病變等因素受損傷時，可促使血栓形成。其發(fā)病機制為：①內(nèi)皮損傷、內(nèi)皮細胞 TF 過度表達及釋放，外源性凝血途徑激活；②血管完整性破壞， F Ⅶ激活， 內(nèi)源性凝血途徑啟動；③血小板粘附、聚集、釋放反應(yīng)增加；④內(nèi)皮細胞受損， ET 釋放，致血管收縮、血流受阻。

　　二、血小板數(shù)量增加，活性增強各種導(dǎo)致血小板數(shù)量增加、活性增強的因素，均有誘發(fā)、促進血栓性疾病發(fā)生的可能性，如血小板增多癥、機械、化學、生物及免疫反應(yīng)等導(dǎo)致的血小板破壞加速等。其致病機制與激活凝血反應(yīng)等密切相關(guān)，詳見本篇第十五章。目前認為，血小板因素在動脈血栓形成 （ 如心肌梗死 ） 的發(fā)病中有更為重要的地位。

　　三、血液凝固性增高在多種生理及病理狀態(tài)下，人體凝血活性可顯著增強，表現(xiàn)為某些凝血因子水平升高或活性增加，如妊娠、高齡及創(chuàng)傷感染等所致的應(yīng)激反應(yīng)、高脂血癥、惡性腫瘤等。而高凝狀態(tài)是血栓性疾病的發(fā)病基礎(chǔ)。

　　四、抗凝活性減低人體生理性抗凝活性減低，是血栓形成的重要條件。引起人體抗激活性減低的常見原因有：① AT 減少或缺乏；② PC 及 PS 缺乏癥；③由 FV 等結(jié)構(gòu)異常引起的抗蛋白 C 現(xiàn)象 （APC-R） ，近年研究發(fā)現(xiàn)，在歐美白人反復(fù)發(fā)生深部靜脈血栓形成或有陽性家族史的深部靜脈血栓形成 （DVT） 患者中， APC-R 的發(fā)生率高達 60% ；④肝素輔因子Ⅱ （HC- Ⅱ ） 缺乏癥等。

　　五、纖溶活力降低臨床常見有：①纖溶酶原結(jié)構(gòu)或功能異常，如異常纖溶酶原血癥等； ②纖溶酶原激活劑 （PA） 釋放障礙；③纖溶酶活化劑抑制物過多。這些因素導(dǎo)致人體對纖維蛋白的清除能力下降，有利于血栓形成及擴大。

　　六、血液流變學異常各種原因引起的血液粘滯度增高、紅細胞變形能力下降等，均可導(dǎo)致全身或局部血流淤滯、緩慢，為血栓形成創(chuàng)造條件。如高纖維蛋白原血癥、高脂血癥、脫水、紅細胞增多癥等。它可通過以下機制促進血栓形成：①紅細胞聚集成團，形成紅色血栓；②促進血小板與內(nèi)皮的粘附及聚集，增強血小板活性；③損傷血管內(nèi)皮，啟動凝血過程。

　　臨床表現(xiàn)

　　一、靜脈血栓形成以下肢深靜脈血栓形成最為多見。常見于深靜脈如腘靜脈、股靜脈、腸系膜靜脈及門靜脈 等。多為紅細胞血栓或纖維蛋白血栓。主要表現(xiàn)有：①血栓形成的局部腫脹、疼痛；②血栓遠端血液回流障礙：如遠端水腫、脹痛、皮膚顏色改變、腹水等；③血栓脫落后栓塞血管引起相關(guān)臟器功能障礙，如肺梗死的癥狀、體征等。

　　二、動脈血栓形成多見于冠狀動脈、腦動脈、腸系膜動脈及肢體動脈等，血栓類型早期多為血小板血栓，隨后為纖維蛋白血栓。臨床表現(xiàn)有：①發(fā)病多較突然，可有局部劇烈疼痛，如心絞痛、腹痛、肢體劇烈疼痛等；②相關(guān)供血部位組織缺血、缺氧所致的器官、組織結(jié)構(gòu)及功能異常，如心肌梗死、心力衰竭、心源、性休克、心律失常、意識障礙及偏癱等；③血栓脫落引起腦栓塞、腎栓塞、脾栓塞等相關(guān)癥狀及體征；④供血組織缺血性壞死引發(fā)的臨床表現(xiàn)，如發(fā)熱等。

　　三、毛細血管血栓形成常見于DIC、TTP及溶血尿毒癥綜合征 （HUS） 等。臨床表現(xiàn)往往缺乏特異性，主要為皮膚粘膜栓塞性壞死、微循環(huán)衰竭及器官功能障礙。

　　實驗室及其他檢查

　?。ㄒ唬┯嘘P(guān)測定高凝狀態(tài)的指標1．血管內(nèi)皮細胞  t-PA/PAI、6-酮PGF. 2．血小板  數(shù)量、粘附功能、聚集功能、釋放功能（ATP、βTG、PF4等）、促凝活性（PF3）、TXB2、丙二醛、白三烯、cAMP和cGMP. 3．凝血  試管法凝血時間、部份凝血活酶時間（KPTT）、凝血酶原時間、纖維蛋白肽A和肽B. 4．抗凝  AT-Ⅲ、蛋白C和蛋白S、優(yōu)球蛋白溶解試驗、纖維蛋白降解產(chǎn)物測定。

　　5．血流狀態(tài)  全血及血漿粘度增高、紅細胞壓積增加、紅細胞和血小板電泳、紅細胞變形性下降。

　　6．其他 血栓彈力圖。

　　上述一些血液學指標在方法學的對照和結(jié)果判別等方面需作適當考慮，不少項目結(jié)果可受生理和藥物因素影響，且正常對照值變異也大，有些方法不易標準化，故需作多項檢查、進行綜合分析及動態(tài)觀察，方能正確判斷高凝狀態(tài)意義。

　?。ǘ┐_定血栓形成部位的檢查1．血管造影術(shù)  了解血栓的部位、大小、形狀。對已形成的血栓有較高診斷價值，但它是一種創(chuàng)傷性檢查，對早期血栓形成的診斷敏感性差。

　　2．多普勒超聲檢查  該檢查簡便，屬非創(chuàng)傷性，但不能發(fā)現(xiàn)小血栓，若動脈壁有鈣質(zhì)沉著或手術(shù)疤痕時，聲波傳導(dǎo)會受影響。

　　3．CT或核磁共振  它是目前診斷血栓定位正確率最高的檢查，值得推廣使用。

　　4.125碘-纖維蛋白原試驗  對近期發(fā)生的血栓準確性、靈敏度較高。

　　5.電阻抗體積描記法  多用于檢查下肢靜脈血栓形成，但不能區(qū)別是血栓還是非血栓形成的阻塞。

　　治療

　　一、抗凝治療1、肝素主要用于近期發(fā)生的血栓性疾病。通常選用三種給藥方案：①小劑量24小時成人用量為0．6萬～1．2萬u，每隔8～12小時深部皮下注射0．25萬～0．5萬u，可不必實驗室監(jiān)測；②中劑量24小時總量2萬～4萬u，持續(xù)靜滴，或每隔4小時靜注0．5萬u，或每隔6小時靜注0．75萬u；③大劑量是中劑量用量的一倍左右。肝素療程一般不超過10天，大劑量或用于預(yù)防時應(yīng)盡可能縮短療程。使用劑量較大時須逐步減量后再停藥。近年來不少學者推薦小劑量的給藥方案，特別用于預(yù)防性用藥，血栓形成早期以及易有DIC出血傾向的疾病如流行性出血熱，急性早幼粒白血病、肝病等。

　　肝素無效時應(yīng)考慮以下原因并予糾正：①病因未去除；②大量血栓已形成如DIC晚期；③血中AT-Ⅲ、HCⅡ缺乏或耗竭；④嚴重酸中毒、缺氧時肝素滅活；⑤大量血小板破壞釋出抗肝素的血小板第4因子和凝血酶敏感蛋白；⑥并用四環(huán)素、鏈霉素、新霉素、多粘菌素、慶大霉素、頭孢霉素、洋地黃、抗組織胺藥物等可減弱肝素作用。

　　肝素主要副作用是出血、血小板減少。過敏反應(yīng)多因制劑不純所致。長期用藥可引起注射部位皮膚壞死和骨質(zhì)疏松。肝素所致的血小板減少癥發(fā)生率約為5％。輕型為肝素對血小板的直接作用所致，用藥2～4天內(nèi)發(fā)生，停用后很快恢復(fù)。重型因肝素依賴性抗血小板抗體引起血小板聚集所致，初用者4～15天內(nèi)發(fā)生，再次用藥在2～9天出現(xiàn)，常伴有血栓栓塞和出血，預(yù)后不佳。因此肝素使用中必須動態(tài)監(jiān)測血小板數(shù)量變化，必要時停用。

　　2、AT主要用于 AT 缺乏癥及 DIC 患者，可增強肝素的抗凝效果，減少肝素所致的出血并發(fā)癥。常用劑量為 1500U/d ，靜脈滴注， 3~5 日為一療程。

　　3. 香豆素類通過與 Vitk l 競爭，阻斷 Vitk l 依賴性凝血因子的生物合成。主要用于血栓性疾病的預(yù)防，及肝素抗凝治療后的維持治療。常用者為華法林，首劑 10~15mg/d ，分吹口服，隨之 5~10mg/d ，以 PT 作為監(jiān)測指標調(diào)節(jié)用藥量，使 PT 延長 1.5~2.0 倍為宜，近年以國際正?；戎?（INR） 作為監(jiān)測指標，更具科學性，維持 INR 值在 2~3 為最佳治療劑量。

　　4. 水蛭素目前使用的為基因重組水蛭素，為特異性抗凝血酶制劑，不良反應(yīng)少、制低為其優(yōu)點。用法為 0.005mg/（kg ？ h） ，持續(xù)靜脈滴注， 4~8 天為一療程。

　　二、抗血小板藥物治療1．阿斯匹林它是環(huán)氧化酶抑制劑，使該酶第530位的絲氨酸殘基乙?；茐牧嗣富罨行?，從而阻斷了血栓烷的合成。實驗結(jié)果表明，每日服用60～100mg阿斯匹林就可達到最大的抑制血小板環(huán)氧化酶效果。目前阿斯匹林已被普遍應(yīng)用于心腦疾患，降低了心肌梗塞復(fù)發(fā)率和死亡率，對一過性腦缺血（TIA）患者可降低腦卒中發(fā)生率。

　　對阿斯匹林的應(yīng)用劑量問題一直有所爭論，由于抑制血栓烷A2（TXA2）所需的阿斯匹林濃度低于前列環(huán)素（PGI2）。故有人選擇一種對PGI2形成影響最小，又能完全抑制TXA2形成的阿斯匹林劑量，以提高其抗栓作用而減輕副作用。目前國外推薦劑量為150～350mg/d；但國內(nèi)一些研究報告為50～75mg/d亦已夠降低血栓發(fā)生率了。

　　2. 雙嘧達莫通過抑制磷酸二酯酶或增加腺苷環(huán)化酶活性，提高血小板內(nèi) cAMP 水平而抑制血小板聚集，還有增加血管前列環(huán)素 （PGI 2 ） 生成及抑制血小板 TXA 2 生成的作用。劑量成人0.2~0.4g/d，分次口服或靜脈滴注，小劑量可與阿司匹林合用。副作用為血管性頭痛、惡心、嘔吐、疲乏感。

　　3. 噻氯匹定為特異性抗血小板聚集劑。作用機制為：①阻滯血小板纖維蛋白原受體與纖維蛋白的結(jié)合；②增強腺苷環(huán)化酶活性，提高血小板內(nèi) cAMP 水平；③穩(wěn)定血小板膜；④減少 TXA 2 合成。常用劑量為 250~500mg/d ，頓服或分次口服，可連用 5~7 日或更長時間。

　　三、溶栓療法主要用于新近血栓形成或血栓栓塞的治療。動脈血栓最好在發(fā)病3小時之內(nèi)進行，最晚不超過6小時；靜脈血栓應(yīng)在發(fā)病72小時內(nèi)實施，最晚不超過6日。

　　1. 尿激酶 （UK）

　　通過激活纖溶酶原而發(fā)揮溶栓作用。由于被其激活的纖溶酶可同時降解血中的纖維蛋白原，故限制了其臨床應(yīng)用。劑量及用法：首劑4000U/kg ，靜脈注射，隨以 4000U/h 持續(xù)靜脈滴注，1~3日為一療程。

　　2. 組織型纖溶酶原激活劑（ t-PA ）

　　由于其兩個環(huán)狀結(jié)構(gòu)對纖維蛋白具有強大的親和力，故用藥后可選擇性激活血栓中的纖溶酶原，發(fā)揮溶栓作用。劑量及用法：首劑 l00mg ，靜脈 注射，隨之以 50mg/h 持續(xù)滴注，共 2 小時，第 2~3 天可酌情減量。

　　3. 單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑 （scu-PA）

　　本制劑對結(jié)合于纖維蛋白的纖溶酶原具有 較高的親和力，故其局部溶栓作用強于 UK ，又可減少血中纖維蛋白原的過度降解。常用刑量為 80mg，60~90分鐘內(nèi)靜脈滴注，每日 1~2 次，每療程 3~5 天。

　　4.溶栓治療的監(jiān)測指標：

　　①血纖維蛋白原，應(yīng)維持在 1.2~1.5g/L 水平以上；

　?、谘?FDP 檢測，以使其在 400~600mg/L 為宜。

　　四、介入療法及手術(shù)治療對重要臟器（如心、腦）新近形成的血栓或血栓栓 （動脈血栓6小時，靜脈血栓6天 ） ，可通過導(dǎo)管將溶栓藥物注入局部，以溶解血栓，恢復(fù)正常血供。此在急性心肌梗死的治療中已取得了極大成功。對陳舊性血栓經(jīng)內(nèi)科治療效果不佳而側(cè)支循環(huán)形成不良者，可考慮手術(shù)治療，即手術(shù)取出血栓或切除栓塞血管段并重新吻合。