概述

　　糖尿病腎病（diabetic nephropathy）也叫糖尿病腎小球硬化癥，是糖尿病常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥及主要死亡原因之一。由于糖尿病糖代謝異常為主因所致的腎小球硬化，并伴尿蛋白含量超過(guò)正常。30%-40%的1型糖尿病患者在5-10年間出現(xiàn)腎臟病變。15%的2型糖尿病患者在10-20年間出現(xiàn)腎臟病變。

　　病因和發(fā)病機(jī)制
    一般認(rèn)為長(zhǎng)期糖類代謝異常，胰島功能失調(diào)及高血糖控制較差是導(dǎo)致本病的主要因素，而遺傳因素、血流動(dòng)力學(xué)改變、血壓水平、多元醇通道活性增加、非酶糖基化作用和吸煙亦起作用。

　　1、腎血流動(dòng)力學(xué)改變以腎小球高濾過(guò)狀態(tài)為特征，它在糖尿病腎病的發(fā)病和進(jìn)展中占有重要位置。

　　2、糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂主要引起腎小球基膜膠原堆積和腎小球基膜增厚。

　?。?）多元醇旁路的激活：在高血糖的情況下，過(guò)剩的葡萄糖通過(guò)活化的多元醇旁路代謝，即由被激活的醛糖還原酶把葡萄糖還原成山梨醇。山梨醇濃度升高可伴隨細(xì)胞內(nèi)肌醇池耗損，造成腎小球高濾過(guò)和其他功能的異常改變。

　　（2）蛋白非酶糖基化：在非酶促條件下，葡萄糖分子與蛋白質(zhì)及核酸相連，形成糖基化蛋白質(zhì)產(chǎn)物（AGE），AGE蛋白具有不被降解而堆積的特性，對(duì)組織增厚和硬化的發(fā)生和發(fā)展具有重要意義。

　?。?）脂質(zhì)代謝紊亂：在腎組織損害中的作用為1）腎小球毛細(xì)血管內(nèi)脂栓形成；2）脂質(zhì)對(duì)系膜組織的毒性作用；3）腎小球內(nèi)壓增高與高脂血癥的相互作用，可加速腎動(dòng)脈硬化。

　　3、腎臟結(jié)構(gòu)的改變高血糖可使腎小球基膜中羥脯氨酸、羥賴氨酸和半乳糖羥脯氨酸的濃度增加，膠原合成顯著升高，造成腎小球基膜增厚。腎小球基膜中的泛酸堿基減少，帶負(fù)電荷的硫酸乙酸肝素糖蛋白減少，使腎小球陰離子屏障作用減少，上述原因均使腎小球基膜的濾過(guò)屏障功能障礙，通透性增加，導(dǎo)致蛋白質(zhì)的濾過(guò)增多。

　　病理改變
    （1）腎臟體積：

　　糖尿病腎病早期腎體積增大20%-40%，除伴腎小球?yàn)V過(guò)率增高外，無(wú)任何其他結(jié)構(gòu)改變和臨床癥征。這種早期的腎體積增大和濾過(guò)率增高，可隨糖尿病治療的好轉(zhuǎn)而恢復(fù)正常。終未期糖尿病腎病的腎臟大多為纖維增生和縮小，但表面光滑，縮小的程度輕于同樣腎功能的腎小球腎炎。

　?。?）糖尿病性腎小球硬化癥：

　　其基本病變?yōu)槟I小球基底膜增厚和系膜基質(zhì)增生，其特征性病變是結(jié)節(jié)型腎小球硬化，也可表現(xiàn)為彌漫型腎小球硬化癥及腎小球滲出性損害。

　?。?）腎小管—間質(zhì)損害：

　　腎小管上皮細(xì)胞可見(jiàn)顆粒樣和空泡樣變性，晚期小管萎縮，基底膜增厚。

　　（4）血管損害：

　　所有腎動(dòng)脈硬化，特別是入球和出球小動(dòng)脈壁均勻玻璃樣變性，腎動(dòng)脈及其主要分枝動(dòng)脈粥樣硬化

　　臨床表現(xiàn)

　　糖尿病腎病分?jǐn)?期，一般來(lái)說(shuō)，1型糖尿病人每5年就可進(jìn)展一期，2型糖尿病人每3~4年就可進(jìn)展一期，因?yàn)?型糖尿病人多發(fā)生于中老年人，腎臟已有退行性改變，且多合并有高血壓及高血脂癥等有關(guān)。

　　第一期  腎小球高濾過(guò)期病人腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）增加在約20-40%（約150ml/min），同時(shí)腎臟體積增大，此期尿蛋白排泄量（UAE）＜20ug/min或＜30mg/d.如及時(shí)糾正高血糖，此變化可逆。

　　第二期  無(wú)臨床表現(xiàn)的腎損害期此期病人尿中可出現(xiàn)間斷的微量蛋白尿，腎小球系膜基質(zhì)輕度增生而致增寬增厚，若不治療，90%以上的病人會(huì)發(fā)展為臨床腎病。

　　第三期  早期糖尿病腎病期此期病人持續(xù)微量白蛋白尿，多發(fā)生在病程大于5年的患者，主要表現(xiàn)為UAE持續(xù)性升高至200 ug/min或300 mg/d，20%患者有血壓升高，GFR高于正常。這時(shí)候腎臟病變明顯，已不可能逆轉(zhuǎn)。

　　第四期  臨床糖尿病腎病期當(dāng)?shù)鞍啄虺掷m(xù)出現(xiàn)2-3年后，尿蛋白逐漸增多達(dá)到>0.5克/日（為非選擇性蛋白尿）及UAE大于200 ug/min，同時(shí)伴有輕度鏡下血尿和少量管型尿，臨床出現(xiàn)水腫，血壓輕至中度升高，GFR下降。若不很好控制，在5-8年內(nèi)可能發(fā)展為終末期腎衰。

　　第五期  腎衰竭期從出現(xiàn)大量蛋白尿開(kāi)始，GFR降至正常值的1/3以下，BUN、Scr升高，伴有嚴(yán)重的高血壓、水腫，病人腎功能迅速壞轉(zhuǎn)，常在3-4年內(nèi)發(fā)展至腎衰竭，此時(shí)病人往往需要透析治療。

　　實(shí)驗(yàn)室及其他檢查

　　（一）尿糖定性是篩選糖尿病的一種簡(jiǎn)易方法，但在糖尿病腎病可出現(xiàn)假陰性或假陽(yáng)性，故測(cè)定血糖是診斷的主要依據(jù)。

　?。ǘ┠虬椎鞍着判孤剩║AE）20～200μg/min，是診斷早期糖尿病腎病的重要指標(biāo)；當(dāng)UAE持續(xù)大于200μg/min或常規(guī)檢查尿蛋白陽(yáng)性（尿蛋白定量大于0.5g/24h），即診斷為糖尿病腎病。尿沉渣一般改變不明顯，較多白細(xì)胞時(shí)提示尿路感染；有大量紅細(xì)胞，提示可能有其他原因所致的血尿。

　?。ㄈ?a href="http://cddzsc.cn/jibing/tangniaobing/" target="_blank" title="糖尿病" class="hotLink">糖尿病腎病晚期，內(nèi)生肌酐清除率下降和血尿素氮、肌酐增高。

　?。ㄋ模┖怂啬I動(dòng)態(tài)腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）增加和B超測(cè)量腎體積增大，符合早期糖尿病腎病。在尿毒癥時(shí)GFR明顯下降，但腎臟體積往往無(wú)明顯縮小。

　　（五）眼底檢查，必要時(shí)作熒光眼底造影，可見(jiàn)微動(dòng)脈瘤等糖尿病眼底病變。

　　診斷

　　診斷臨床糖尿病腎病的主要依據(jù)是蛋白尿，如糖尿病病史5年以上，又能除外泌尿系感染，糖尿病酮癥酸中毒，心力衰竭，腎小球腎炎等因素，基本上可以診斷本病。

　　1.出現(xiàn)持續(xù)性微量白蛋白尿 （UAER20～200μg /min或30-300 mg/24h ），擬診早期DN期。2.UAE>200μg /min或>300mg/24h，或尿蛋白定量>0.5g/24h，或呈腎病綜合征，擬診臨床DN期。

　　3. 大量蛋白尿血清肌酐升高，伴少尿、水腫、嚴(yán)重高血壓，貧血，擬診DN腎衰竭期。

　　4.若診斷有疑，可作腎穿刺活檢。尿液分析，腎臟超聲波檢查等也有助于診斷。

　　治療

　?。ㄒ唬┓e極控制血糖早期診斷DM，積極控制血糖是預(yù)防DN的最好方法。任何糖尿病并發(fā)癥的治療首先必須嚴(yán)格控制血糖，使血糖盡可能接近正常，可防止或延緩糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展。胰島素強(qiáng)化治療可使糖尿病腎病發(fā)生的危險(xiǎn)性降低35%-60%.根據(jù)亞太地區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)，最佳血糖控制標(biāo)準(zhǔn)為：空腹糖應(yīng)控制在6.1mmol/L以下，餐后血糖控制在8mmol/L以下，糖化血紅蛋白控制在6.5%以下。

　　臨床上常用的口服降糖藥均經(jīng)肝臟代謝，腎臟排泄，但不同藥物對(duì)肝腎損害程度各異。對(duì)DN者以應(yīng)盡可能保護(hù)腎功能為宗旨，因此，對(duì)輕、中度腎功能不全者宜選用格列喹酮、吡格列酮、羅格列酮、瑞格列奈，對(duì)重度腎功能不全者宜選用胰島素、α-糖苷酶抑制劑等?！∧I功能不全者禁用雙胍類及磺脲類（格列喹酮除外）。

　?。ǘ╋嬍朝煼嬍朝煼ㄊ荄N的基本療法。DN者除按DM飲食控制外，尚需注意低蛋白飲食治療。適量減少蛋白質(zhì)攝入量可減輕腎小球內(nèi)壓力，減少尿蛋白，延緩腎功能減退的速度。2002年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）對(duì)DN病人低蛋白飲食治療提出如下建議：從臨床DN期開(kāi)始低蛋白飲食治療，腎功能正常DN病人，飲食蛋白入量為0.8g/kg/d；腎小球?yàn)V過(guò)率下降后，飲食蛋白入量為0.6g/kg/d，且以優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)為主，同時(shí)應(yīng)該補(bǔ)充足夠的熱量，必要時(shí)可補(bǔ)充必需氨基酸或酮酸。不同時(shí)期采用不同治療方法，飲食治療也應(yīng)注意水、電解質(zhì)及酸堿平衡，水腫時(shí)應(yīng)限制鈉鹽和水的攝入。腎衰竭時(shí)應(yīng)低磷、高鈣、低鉀飲食。如有酸中毒應(yīng)進(jìn)食堿性食物。

　?。ㄈ﹪?yán)格控制血壓糖尿病患者常伴有高血壓，或因DN而繼發(fā)高血壓，長(zhǎng)期高血壓加重DN.DM者血壓控制目標(biāo)為130/85mmHg以下，對(duì)DN者尿蛋白0.25-1g/d，血壓應(yīng)<130/80mmHg，尿蛋白>1g/d，血壓應(yīng)<125/75mmHg但要達(dá)到此目標(biāo)，通常采用聯(lián)合用藥的方式。

　　各種降壓藥均可用于DM患者，但需認(rèn)真考慮其利弊，首選ACEI，ARB、其次為CCB，必要時(shí)也可加用小劑量利尿劑和β-受體阻滯劑。

　　1、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）

　　作用的特點(diǎn)：能夠擴(kuò)張腎小球出球小動(dòng)脈，降低腎小球內(nèi)壓力。糖尿病腎病Ⅰ期主要表現(xiàn)為腎小球高灌注壓、高濾過(guò)，因此糖尿病病人早期開(kāi)始應(yīng)用血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑，對(duì)防止腎病的發(fā)生和延緩腎病的進(jìn)展具有重要意義。此外，血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑還有抑制腎臟基質(zhì)纖維化、增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，減少蛋白尿以及降低心腦血管疾病死亡率的作用，因此應(yīng)該作為糖尿病腎病的首選用藥。但ACEI有引起咳嗽的副作用，在腎功能不全病人，由于血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑減少腎小球的濾過(guò)、升高肌酐、升高血鉀。應(yīng)密切觀察。

　　2、鈣拮抗劑（CCB）

　　降壓特點(diǎn)：起效快，無(wú)咳嗽的副作用，對(duì)血脂代謝無(wú)不良影響，由于其擴(kuò)張入球小動(dòng)脈作用強(qiáng)于擴(kuò)張出球小動(dòng)脈，降低腎小球?yàn)V過(guò)率不明顯。因此，該藥不適宜單獨(dú)用于糖尿病腎病早期。有研究表明，異搏定、硫氮卓酮保護(hù)腎功能的作用。而硝苯地平、氨氯地平并沒(méi)有降低蛋白尿的作用。

　　3、β受體阻滯劑降壓特點(diǎn)：起效快，對(duì)血脂代謝無(wú)不良影響，由于其擴(kuò)張入球小動(dòng)脈作用強(qiáng)于擴(kuò)張出球小動(dòng)脈，降低腎小球?yàn)V過(guò)率不明顯。因此，該藥不適宜單獨(dú)用于糖尿病腎病早期。酌情用于糖尿病及高血脂患者。

　　4、利尿劑通過(guò)減少血容量降壓，和ACEI、ARB類藥有協(xié)同作用緩解腎小球的高濾過(guò)，雖也有影響糖、血脂代謝的不良反應(yīng)，但小劑量應(yīng)用副作用并不明顯。因此可以作為聯(lián)合用藥的選擇之一。

　?。ㄋ模┛刂?a href="http://cddzsc.cn/jibing/gaoxuezhi/" target="_blank" title="高血脂" class="hotLink">高血脂糖尿病患者常并存血脂異常，出現(xiàn)DN腎病綜合征時(shí)常更重，血脂異常能加重腎損害。降低血膽固醇為主的他汀類藥物，對(duì)腎臟具有保護(hù)作用。糖尿病患者血脂異常治療的目標(biāo)是：總膽固醇＜4.5mmol/L，低密度脂蛋白－膽固醇＜2.5mmol/L，高密度脂蛋白－膽固醇＞1.1mmol/L，甘油三酯＜1.5mmol/L.（五） DN的終末期腎衰竭治療與其他腎病引起的腎衰竭治療無(wú)本質(zhì)區(qū)別DN的終末期腎衰竭治療與其他腎病引起的腎衰竭治療無(wú)本質(zhì)區(qū)別。腎臟替代療法是最終選擇，包括透析和腎移植。DN終末期腎衰竭患者透析應(yīng)盡早透析的指標(biāo)為：

　?、儆?a href="http://cddzsc.cn/jibing/niaoduzheng/" target="_blank" title="尿毒癥" class="hotLink">尿毒癥的臨床表現(xiàn)；

　?、谘寮◆?42-528μmol/L；肌酐清除率<15-20ml/min.透析方式應(yīng)根據(jù)患者情況及當(dāng)?shù)卦O(shè)備條件而定。腹膜透析由于可迅速掌握，心血管不良反應(yīng)少，可免用肝素，不需特殊設(shè)備和不影響殘余腎功能，已被迅速推廣應(yīng)用，其主要危險(xiǎn)是腹膜炎，血漿蛋白和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)丟失等。血液透析具有不丟失血漿蛋白，效果肯定的優(yōu)點(diǎn)，缺點(diǎn)是需要多次造瘺，可并發(fā)空氣栓塞、感染和血栓。

　　腎移植其生存時(shí)間和恢復(fù)程度均明顯優(yōu)于透析治療的患者，由于環(huán)孢菌素A、驍悉等新型免疫抑制劑的應(yīng)用，DN患者生存率已接近非DN患者的水平，移植腎也有可能發(fā)生糖尿病性腎病。

　　預(yù)后

　　糖尿病腎病預(yù)后不良，一旦出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿，其腎功能將進(jìn)行性下降，在6年、10年、15年內(nèi)分別有25%、50%、75%發(fā)展為尿毒癥。