生物利用度

    生物利用度是指活性成分（藥物或代謝物）進(jìn)入體循環(huán)的分量和速度，從而得以使活性成分進(jìn)入作用部位。

    盡管藥物的理化性質(zhì)決定著藥物吸收潛能。然而劑型的性<醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)收集整理>質(zhì)（其性質(zhì)部分依賴于其設(shè)計(jì)和制作工藝）也是影響藥物生物利用度的重要因素，同一藥物的幾個(gè)配方存在著生物利用度的差異就具有臨床意義。因而，藥物產(chǎn)品之間等效的概念在臨床決策中居重要地位?；瘜W(xué)等值是指藥物制品中含有等量的同一主藥并能符合現(xiàn)行法定標(biāo)準(zhǔn)，而其中非活性成分則可不等；生物等效是指將化學(xué)等值的藥品以同樣的給藥方案給予同一個(gè)體，在血液和組織出現(xiàn)相等的濃度；治療等效是指幾個(gè)藥物制品以同樣給藥方案給予同一個(gè)體，產(chǎn)生本質(zhì)上相同的治療效應(yīng)或毒性。生物等效性制品預(yù)期是具有治療學(xué)上等效性的。

    治療學(xué)上遇到的問題（如藥物毒性，缺乏效能）常常發(fā)生在一個(gè)長(zhǎng)期服某一藥物的病人換用另一個(gè)非等效性的代用品（如地高辛或苯妥英）時(shí)。

    有時(shí)，盡管生物利用度不同，但仍可成功地獲得治療學(xué)等效性。例如，青霉素的治療指數(shù)（最大耐受劑量對(duì)最小有效量之比）是如此之大，以至于由青霉素制品生物利用度差異引起的中等血濃度差異可能不影響治療功效和安全性。相反，對(duì)于一個(gè)治療指數(shù)相對(duì)狹窄的藥物來講，生物利用度的差異是很重要的。

    病人的生理特征和共患疾病時(shí)也會(huì)影響藥物的生物利用度。

    雖然某藥物可完全被吸收，但吸收的速率仍至關(guān)要緊。吸收速率太慢就不能在一定時(shí)間內(nèi)到達(dá)治療所需的血藥濃度，吸收太快每劑用藥后又會(huì)由于藥物濃度高而產(chǎn)生毒性。

    低生物利用度的原因

    如果一個(gè)藥物能迅速溶解并容易穿透細(xì)胞膜，則吸收趨向于完全，但口服給藥時(shí)吸收常不完全。藥物在到達(dá)腔靜脈之前必先沿著胃腸道向下移動(dòng)并通過腸壁和肝臟，而這些臟器恰恰是藥物代謝的常見部位；這樣，藥物在進(jìn)入體循環(huán)可測(cè)量部位之前即可能被代謝（首過代謝）。許多藥物呈低的生物利用度是由于存在強(qiáng)的首過代謝。這些組織對(duì)這些藥物（如異丙腎上腺素，去甲腎上腺素，睪酮）的代謝很完全以至它們的生物利用度實(shí)際上為零。對(duì)于那些生成活性代謝物的藥物來講，經(jīng)過首過代謝的治療上的重要性取決于藥物和代謝物所引起的期望的和非期望的效應(yīng)。

    低生物利用度最常見于難溶于水的，吸收緩慢的藥物所制成的口服劑型。吸收緩慢和不完全的與吸收迅速而完全的藥物相比前者則有更多的因素影響其生物利用度，因而吸收緩慢或不完全常可導(dǎo)致治療學(xué)效應(yīng)的差異。

    藥物在胃腸道內(nèi)停留時(shí)間不充分是低生物利用度的常見原因。攝入的藥物在整個(gè)消化道停留的時(shí)間不多于1~2天，而在小腸的時(shí)間僅2~4小時(shí)，如果藥物溶解不迅速或不能穿透上皮細(xì)胞膜（如藥物高度解離和極性強(qiáng)），則可能在吸收部位停留時(shí)間不充分，在這種情況下，不僅引起低生物利用度，而且導(dǎo)致高度變異。年齡，性別，活動(dòng)情況，遺傳表型，應(yīng)激，疾?。ㄈ缥杆崛狈Γ瑺I(yíng)養(yǎng)不良綜合征）或以前曾進(jìn)行過胃腸手術(shù)等均可影響藥物的生物利用度。

    妨礙吸收的許多反應(yīng)能降低生物利用度。這些包括絡(luò)合物的形成（例如，四環(huán)素與多價(jià)金屬離子形成絡(luò)合物），被胃酸或消化酶水解（如青霉素和棕櫚酸氯霉素的水解），在腸壁進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)（如異丙腎上腺素的硫酸結(jié)合反應(yīng)），吸附于其他藥物（如地高辛和考來烯胺）以及被腸道菌叢代謝。

    生物利用度的評(píng)估

    由血漿濃度——時(shí)間數(shù)據(jù)來評(píng)定生物利用度通常涉及三個(gè)參數(shù)：最大（峰）血漿藥物濃度，達(dá)到最大血漿藥物濃度的時(shí)間（達(dá)峰時(shí)間）和血漿濃度——時(shí)間曲線下面積。血漿藥物濃度隨著吸收分量的增加而提高；在藥物消除率與吸收率相等時(shí)就達(dá)到血濃度高峰。單靠最大血漿濃度來確定生物利用度會(huì)使人產(chǎn)生誤解，因?yàn)樗幬镆贿M(jìn)入血流，立即就產(chǎn)生藥物的消除。使用最廣泛的吸收速率指標(biāo)是達(dá)峰時(shí)間；吸收越慢，達(dá)峰時(shí)間越滯后。然而，達(dá)峰時(shí)間通常也不是一個(gè)好的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)，因?yàn)榻咏叻鍟r(shí)血藥濃度相對(duì)平坦，是一個(gè)離散的值，其值大小依賴于采血樣的頻率和測(cè)定的重現(xiàn)性。

    AUC是評(píng)定生物利用度的最可靠的指標(biāo)。它直接與進(jìn)入體循環(huán)的原形藥量成正比。為了精確測(cè)量AUC，必須多次采取血樣一直觀察到藥物在體內(nèi)實(shí)際上完全消除為止。不同的藥物制品，如其血漿濃度曲線基本上重疊就可認(rèn)為它們?cè)谖辗至亢退俾史矫媸巧锏刃У?。如果不同的藥物制品具有相同的AUC值，而血漿濃度——時(shí)間曲線的形狀不同，那就可認(rèn)為它們具有相同的吸收分量和不同的吸收速率。

    單次和多次給藥　可使用單次也可用多次給藥法對(duì)生物利用度進(jìn)行評(píng)定。單次給藥可比多次給藥獲得更多的關(guān)于吸收速率的信息。而多次給藥獲得的血漿濃度常高于單次給藥，易于作藥物分析，能確切地反映出通常的臨床狀況。以固定劑量固定間隔時(shí)間作多次給藥，經(jīng)過4~5個(gè)消除半衰期血藥濃度接近穩(wěn)態(tài)（即在固定的間隔時(shí)間內(nèi)吸收的藥量相當(dāng)于消除的藥量）水平。通過測(cè)定一個(gè)給藥間隔時(shí)間內(nèi)的AUC即能測(cè)得吸收分量。但測(cè)定AUC的時(shí)間跨度達(dá)到24小時(shí)可能更適宜，因?yàn)樯砉δ艽嬖谥鴷円构?jié)律的差異，也因?yàn)榻o藥間隔以及吸收速率不可能在整整一天內(nèi)都是一樣的。

    對(duì)于那些主要以原形經(jīng)尿排出的藥物，其生物利用度可以通過測(cè)量單次用藥后尿藥總量來評(píng)定。收集尿液時(shí)間若能長(zhǎng)達(dá)7~10個(gè)消除半衰期使所吸收的藥物全部出現(xiàn)在尿中則較理想。生物利用度也可在多次給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)的條件下通過測(cè)量24小時(shí)尿中出現(xiàn)的原型藥來評(píng)定。