藥物性肝病是指在使用某種或幾種藥物后，由藥物本身或其代謝產(chǎn)物而引起的不同程度的肝臟損害。臨床既可表現(xiàn)為急性肝損傷，也可表現(xiàn)為慢性肝損傷，甚至肝硬化。可單獨(dú)存在，也可與其他肝臟疾病并存。本病約占非病毒性肝病中的20％～50％，暴發(fā)性肝衰竭中的15％～30％。已知可導(dǎo)致肝損傷的藥物包括中草藥達(dá)近千種。

　　病因和發(fā)病機(jī)制

　　近年來由于對(duì)新藥的嚴(yán)格篩選以及對(duì)藥物不良反應(yīng)的嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，除特殊治療用途外（如采用三氧化二砷、斑蟊等治療腫瘤），臨床已很少應(yīng)用可被預(yù)測(cè)的直接性肝損害藥物。大多藥物性肝損害系不可預(yù)測(cè)性，主要由藥物代謝異常及藥物介導(dǎo)的免疫損傷所致，此外也與個(gè)體的遺傳素質(zhì)密切相關(guān)。

　　（一）藥物代謝異常機(jī)制

　　藥物在肝臟要經(jīng)過1相和2相兩個(gè)代謝反應(yīng)步驟并在肝藥酶的作用下降低脂溶性，增強(qiáng)水溶性，促進(jìn)其經(jīng)腎臟排泄。在1相反應(yīng)中最重要的肝藥酶為細(xì)胞色素P450酶系。該酶系對(duì)藥物的代謝有雙重性，既可解毒也可增加藥物的毒性，此外該酶系還可在其他藥物、酶類以及某些病理生理?xiàng)l件下，甚至在某些遺傳因素的影響下被抑制或誘導(dǎo)。當(dāng)解毒酶被抑制或增強(qiáng)毒性的酶被誘導(dǎo)都可使藥物或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，從而引起肝臟損傷。

　　藥物經(jīng)1相反應(yīng)后，再與2相反應(yīng)中的還原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、谷氨酰胺等蛋白或氨基酸結(jié)合或通過乙?；⒓谆确磻?yīng)進(jìn)一步降低其脂溶性，促進(jìn)其在腎臟排泄。當(dāng)還原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸等絕對(duì)或相對(duì)不足時(shí)都影響藥物毒性代謝產(chǎn)物的生物轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生肝毒性。

　　（二）藥物介導(dǎo)免疫損傷機(jī)制

　　多數(shù)生化藥物的分子量小，不具抗原性，所以很少直接激發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答，但在少數(shù)特異性個(gè)體，藥物可與肝內(nèi)的某些特異性蛋白成分結(jié)合形成抗原，或在CYP450的作用下生成某些代謝產(chǎn)物后再與蛋白成分結(jié)合而形成抗原誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，導(dǎo)致肝臟的免疫病理損傷。與蛋白成分結(jié)合而形成的抗原可被抗原遞呈細(xì)胞上MHCⅡ類分子所識(shí)別并與T細(xì)胞受體（TCR）、CD4分子相互作用激活T細(xì)胞。被激發(fā)的Th.反應(yīng)通過釋放IFN7等細(xì)胞因子激活庫普弗細(xì)胞，產(chǎn)生炎癥因子TNFa和IL廠1并促進(jìn)CD8+CTL前體細(xì)胞向CTL轉(zhuǎn)化，通過直接殺傷及啟動(dòng)凋亡機(jī)制損傷肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞。被激發(fā)的Th反應(yīng)通過釋放IL-4、IL-5誘導(dǎo)8細(xì)胞活化，產(chǎn)生抗體并促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞向匯管區(qū)聚集。嗜酸性粒細(xì)胞釋放過氧化物酶、嗜酸性粒細(xì)胞源性神經(jīng)毒素、嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白等損傷膽管上皮細(xì)胞。此外，藥物介導(dǎo)的免疫反應(yīng)還可激活NK及NKT細(xì)胞，并可通過介導(dǎo)抗體依賴細(xì)胞毒及直接接觸殺傷方式損傷肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞。

　?。ㄈ┻z傳因素在藥物性肝損傷中的作用

　　遺傳基因上的差異可使個(gè)體間肝藥酶的活性表現(xiàn)出明顯的差異，最終反映在藥物代謝上的多態(tài)性。CYP450酶系是由眾多P450酶組成的代謝酶系統(tǒng)，該系統(tǒng)中的不同酶由不同的基因編碼。

　　若某一種P450酶基因發(fā)生變異，則可使其表達(dá)的酶蛋白活性異常，對(duì)藥物的代謝能力下降。當(dāng)編碼谷胱甘肽合成酶的基因變異時(shí)，谷胱甘肽合成減少，進(jìn)而使藥物或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積。

　　藥物介導(dǎo)的免疫反應(yīng)與機(jī)體HLA遺傳多態(tài)性密切相關(guān)，如雙氯芬酸誘導(dǎo)的肝炎與All、阿莫西林一克拉維酸誘導(dǎo)的肝炎與單倍體DRBl、1501一DRB5、0101一DQBl、氯丙嗪和呋喃妥因誘導(dǎo)的肝炎與DR6的表達(dá)密切相關(guān)。

　　除上述因素外，年齡、性別以及機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀況也都影響藥物的代謝。老年人及嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良者對(duì)藥物的代謝能力下降。女性較男性易發(fā)生藥物性肝病，合并病毒性肝炎尤其是丙型肝炎時(shí)更易出現(xiàn)。