發(fā)病機(jī)制

　　高血糖是DN發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素；而高血壓和其他代謝紊亂如高脂血癥等，則是重要的加重因素。

　　（一） 高血糖及相關(guān)的糖代謝紊亂

　　高濃度葡萄糖直接作用于腎小球系膜細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞，通過氧自由基等作用使細(xì)胞骨架破壞，并使血管對縮血管活性物質(zhì)的反應(yīng)性降低，腎小球人球小動脈擴(kuò)張，引起腎小球高血壓。

　　高血糖持續(xù)存在時，葡萄糖可與氨基酸及蛋白質(zhì)發(fā)生非酶糖基化反應(yīng)，生成不可逆的晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycosylation end-products，AGEs），DN患者血清和腎組織中AGEs含量增高。AGEs使腎小球發(fā)生一系列功能和形態(tài)改變。如基底膜和系膜中膠原等成分生成AGEs后不易被降解，使基底膜增厚和系膜基質(zhì)堆積。AGEs尚可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、一氧化氮合成減少等。

　　高血糖時腎臟、晶體和視網(wǎng)膜等組織對葡萄糖的攝取不依賴胰島素，使組織內(nèi)葡萄糖含量不斷升高，過高的葡萄糖在醛糖還原酶作用下生成山梨醇，后者很少被代謝，從而引起細(xì)胞內(nèi)高滲，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙。

　　高血糖可通過促使甘油二酯生成增多而激活蛋白激酶C，后者使纖維連接蛋白、Ⅳ型膠原等細(xì)胞外基質(zhì)合成增多。高血糖尚可激活己糖通路，促使蛋白質(zhì)發(fā)生糖基化，影響TGF-β和PAI-1的表達(dá)。

　?。ǘ┭鲃恿W(xué)改變

　　糖尿病起病早期，即可出現(xiàn)腎小球內(nèi)高壓、高灌注、高濾過現(xiàn)象，這主要是由于腎小球入球小動脈擴(kuò)張所致。其機(jī)制尚不完全清楚，至少部分與高血糖有關(guān)，胰島素樣生長因子、血管緊張素Ⅱ、心房肽、一氧化氮、前列腺素、胰高糖素等也可能參與作用。在糖尿病早期，尿糖升高導(dǎo)致腎小管重吸收葡萄糖增多，并伴有鈉的重吸收增多，引起體液增多和高血壓；作為代償反應(yīng)，心肌細(xì)胞合成心房肽增多，引起入球小動脈擴(kuò)張和利尿。在糖尿病大鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，理想控制血糖可以糾正糖尿病早期的腎小球內(nèi)高壓和高濾過。腎小球濾過率升高（>125ml／min）是發(fā)生DN的重要預(yù)測指標(biāo)。

　　糖尿病尤其是2型糖尿病常合并存在高血壓，在DN發(fā)病中起重要作用。

　　DN時蛋白尿主要為腎小球性，與基底膜負(fù)電荷丟失和結(jié)構(gòu)改變、腎小球高血壓及血管緊張素Ⅱ等的作用有關(guān)，早期主要為濾過膜負(fù)電荷屏障異常引起白蛋白濾過增多，表現(xiàn)為微量白蛋白尿和高度選擇性蛋白尿，隨病情發(fā)展，濾過膜結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯改變，出現(xiàn)非選擇性蛋白尿。

　?。ǘ?nbsp;遺傳和環(huán)境因素

　　DN的發(fā)病有遺傳因素參與，有家族聚集性，雙胞胎中一位患DN則另一位患DN的危險性顯著升高。有研究提示DN的發(fā)生可能與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）的基因多態(tài)性有關(guān)，雙缺失基因型者易患DN.環(huán)境或后天因素包括肥胖、高血壓、高脂血癥、吸煙、男性等，也在疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中起重要作用。