概述

　　維生素D缺乏性佝僂?。╲itamin D deficiency rickets）主要是因兒童體內(nèi)維生素D不足引起全身性鈣、磷代謝失常以致鈣鹽不能正常沉著在骨骼的生長(zhǎng)部分，最終發(fā)生骨骼畸形。多見(jiàn)于嬰幼兒。典型表現(xiàn)為生長(zhǎng)著的長(zhǎng)骨干骺端和骨組織礦化不全，維生素D不足使成熟骨礦化不全，則表現(xiàn)為骨質(zhì)軟化癥（osteomalacia）。

　　流行病學(xué)

　　1977～1983年間，我國(guó)于26省、市、自治區(qū)內(nèi)普查3歲以下兒童84，901人，患佝僂病者75，259人，全國(guó)平均患病率為40.70%.其中北片患病率平均為49.39%，中片平均為33.11%，南片平均為24.64%.這與57年局部發(fā)病率的調(diào)查79.60%相比，幾乎下降了一半，且重癥佝僂病兒明顯下降。1987年全國(guó)九省、自治區(qū)調(diào)查，3歲以下小兒平均佝僂病患病率為27.2%，又明顯下降。我國(guó)最北部黑龍江省哈爾濱市的3歲以下小兒佝僂病發(fā)病率由1977年的60.84%漸降至1991年發(fā)11.0%.說(shuō)明我國(guó)對(duì)佝僂病防治重視的效果。

　　病因和發(fā)病機(jī)制

　　一、病因
    1.維生素D缺乏Vit D的來(lái)源有兩個(gè)途徑，一是同源性，由日光中波長(zhǎng)296～310μm的紫外線，照射皮膚基底層內(nèi)貯存的7-脫氫膽固醇（7-dehydrocholesterol）轉(zhuǎn)化為膽骨化醇（cholec alciferol）即維生素D3（VitD3）。另一途徑外源性，即攝入的食物中含VitD，如肝類含15～50IU/kg，牛奶3～40IU/L，蛋黃25IU/個(gè)。但這些食物中VitD含量很少，不能滿足機(jī)體所需。麥角固醇經(jīng)紫外線照射后可形成維生D2（骨化醇，Calciferol）。VD2與VD3皆可人工合成對(duì)人的作用相同。

　　2.日照不足也是VitD缺乏的主要原因，尤其是北方。紫外線照射皮膚，可獲得足夠VitD3.我國(guó)幅員遼闊，南北自然條件不同，尤以陽(yáng)光日照時(shí)間長(zhǎng)短不同，南方歸照時(shí)間長(zhǎng)，佝僂病發(fā)病率低，北方日照時(shí)間短，發(fā)病較高。但日光中紫外線易被塵埃、煙霧、衣服及普通玻璃所遮擋或吸收。目前我國(guó)工業(yè)發(fā)展快、城市建筑多，在某些地也帶來(lái)了空氣污染，高樓大廈檔光，蟄居生活等，均能影響日光紫外線的照射。

　　3.其它因素⑴生長(zhǎng)過(guò)速，所需VitD亦多。因此生長(zhǎng)快的小兒容易發(fā)生佝僂病，早產(chǎn)兒體內(nèi)鈣、磷儲(chǔ)備不足，生后又生長(zhǎng)較快，如缺VitD，極易發(fā)生佝僂病。

　?、剖澄镏锈}、磷含量不足或比例不適宜，亦可導(dǎo)致佝僂病的發(fā)生。如人乳中鈣、磷比例適宜，其比例為2：1，易于吸收；而牛奶含鈣、磷雖多，但磷過(guò)高，吸收較差，故牛奶喂養(yǎng)兒的佝僂病發(fā)病率比人乳喂養(yǎng)兒為高。

　?、沁^(guò)多的谷類食物含有大量植酸，可與小腸中的鈣、磷結(jié)合形成不溶性植素鈣，不易吸收。

　?、嚷院粑栏腥尽⑽改c道疾病和肝、胰、腎疾患均可影響VD及鈣、磷的代謝。

　　⑸酸、堿度不適宜，亦可影響腸對(duì)鈣、磷的吸收。一般以腸道pH較低時(shí)，鈣磷吸收較多。

　　二、發(fā)病機(jī)制VitD缺乏影響鈣、磷吸收，可引起鈣、磷代謝失常。鈣、磷代謝除VitD外，體內(nèi)尚有其它因素參與，相互影響和聯(lián)系而發(fā)揮鈣、磷代謝的正負(fù)反饋?zhàn)饔?，以維持正常鈣、磷代謝和骨發(fā)育。其中有甲狀旁腺素、降鈣素、軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和基質(zhì)小胞的參與。另外生長(zhǎng)激素、雄性和雌性激素、甲狀腺素、糖皮質(zhì)激素等對(duì)鈣、磷代謝也有影響。茲對(duì)有關(guān)因素簡(jiǎn)述如下。

　　1.維生素D對(duì)鈣、磷代謝的作用無(wú)論經(jīng)皮膚或經(jīng)消化道吸收的VitD，均貯存于血漿、肝、脂肪和肌肉內(nèi)。VitD被吸收后并無(wú)活性，它需在體內(nèi)經(jīng)過(guò)二次羥化作用后，才能發(fā)揮激素樣生物效應(yīng)。

　　首先VitD被運(yùn)至肝內(nèi)，經(jīng)肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和微粒體的25-羥化酶系統(tǒng)的作用，使VitD3變?yōu)?5-羥化酶系統(tǒng)的作用，使VitD3變?yōu)?5-羥基膽骨化醇（25-（OH）D3）。后者具有對(duì)25-羥化酶活性起負(fù)反饋的抑制作用，以調(diào)節(jié)25-（OH）D3在血內(nèi)的濃度。25-（OH）D3被運(yùn)到腎臟，在近球小管上皮細(xì)胞的線粒體中經(jīng)25-（OH）D3-1-羥化酶系統(tǒng)（1-羥化酶）的作用，生成1，25-羥基膽骨化醇（1，25-（OH）D3）。后者對(duì)1-羥化酶的活性料有負(fù)反饋抑制作用，1，25-（OH）D3活性很強(qiáng)，對(duì)鈣、磷代謝的作用高于25（OH）D3200倍，對(duì)骨鹽的形成作用高100倍。

　　活性VitD受著血鈣、磷濃度的影響，低鈣、磷能刺激1-羥化酶活性增強(qiáng)，從而使1，25-（OH）D3形成加速；反之高血鈣、磷則能抑制1-羥化酶的活性。高血鈣、磷還可以促進(jìn)25-（OH）D3轉(zhuǎn)變?yōu)?4-25-（OH）D3，后者失去VitD活性或作用極微。

　　1，25-（OH）D3的作用：①它能促進(jìn)小腸粘膜對(duì)鈣、磷的吸收。1，25-（OH）D3可與小腸粘膜內(nèi)1，25-（OH）D3的靶細(xì)胞的特異受體相結(jié)合，進(jìn)而形成VD結(jié)合蛋白鈣，由上皮的粘膜側(cè)運(yùn)到漿膜介，經(jīng)毛細(xì)管吸收到血內(nèi)。②1，25-（OH）D3可促進(jìn)腎小球近球小管對(duì)鈣、磷的回吸收，以提高血鈣、磷的濃度。③1，25-（OH）D3能促進(jìn)未分化的間葉細(xì)胞分化成破骨細(xì)胞，促進(jìn)骨吸收，使舊骨質(zhì)中的骨鹽溶解，提高了血鈣、磷濃度。④1，25-（OH）D3又能直接刺激成骨細(xì)胞，促進(jìn)鈣鹽沉著。

　　由此可以看出，肝、腎功能障礙時(shí)，將影響VD羥化過(guò)程，這也是肝性、腎性佝僂病發(fā)生的病因。

　　2.甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）的作用①PTH的分泌取決于血鈣濃度，當(dāng)血鈣低于正常時(shí)，PTH增加，高血鈣時(shí)則換PTH分泌。高血鈣能換靶器官腺苷酸環(huán)化酶，使環(huán)-磷酸腺苷（c-AMP）的形成下降。低血鈣時(shí)恰恰相反，能使c-AMP增高。PTH作用于靶細(xì)胞的腺苷酸化酶系統(tǒng)，使細(xì)胞內(nèi)的c-AMP升高，可促使線粒體內(nèi)鈣離子移向胞漿內(nèi)。胞漿離子鈣濃度增加，激活了細(xì)胞膜的鈣泵，使鈣離子向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移，提高血鈣濃度。

　?、赑TH對(duì)骨的作用：當(dāng)PTH增高時(shí)，刺激未分化的間葉細(xì)胞分化為破骨細(xì)胞的能力加強(qiáng)，從而增加骨吸收，使血鈣、磷濃度上升。PTH抑制成骨作用，與1，25-（OH）D3起著拮抗作用。

　?、跴TH對(duì)腎的作用：PTH作用于腎小管，促進(jìn)鈣的回吸收，并通過(guò)漿膜面的鈣泵使鈣離子進(jìn)入血液。PTH抑制腎小管對(duì)磷的回吸收，促進(jìn)尿磷增加，與1，25-（OH）D3起拮抗作用。PTH的另一個(gè)作用是使25-（OH）D3變?yōu)?，25-（OH）D3速度回憶。

　?、躊TH對(duì)腸鈣促進(jìn)吸收作用，其原因是125-（OH）D3濃度增加的結(jié)果，但也有人認(rèn)為PTH對(duì)腸鈣的吸收也有直接作用。

　　3.降鈣素（cacitonin，CT）

　　來(lái)源于甲狀旁腺及甲狀腺濾泡普遍細(xì)胞（“C”細(xì)胞）。降鈣素受血鈣濃度的影響；血中CT的正常值為72±7ng/L以下。血鈣上升時(shí)可促進(jìn)CT上升，反之下降。①CT對(duì)骨的作用：它能控制破骨細(xì)胞的形成，抑制骨吸收，阻止骨鹽溶解及骨基質(zhì)分解。CT能促進(jìn)破肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞，加強(qiáng)沉鈣作用。幼年動(dòng)物的降鈣素生物效應(yīng)活躍。②CT對(duì)蛑的作用：抑制腎近球小管對(duì)鈣磷的回吸收，使尿鈣、尿磷排泄增加。③CT對(duì)腸的作用：抑制消化道對(duì)鈣的吸收，CT對(duì)腸管的鈉、鉀、磷的吸收也有抑制作用。

　　VitD、PTH、CT對(duì)腸、骨、腎的鈣、磷代謝有協(xié)同作用和拮抗作用。而它們之間有明顯的相互反饋?zhàn)饔?，從而維持了機(jī)體內(nèi)鈣、磷的正常代謝和骨的正常發(fā)育。

　　4.骨的正常發(fā)育骨的正常發(fā)育有兩種形式，一為軟骨成骨，一為膜性成骨。前者主要在長(zhǎng)骨端進(jìn)行，使骨變長(zhǎng)；后者在骨皮質(zhì)和扁平骨進(jìn)行，使骨變粗或加厚增寬。

　　發(fā)育年齡的骨骺軟骨，是從骨端的化骨核增殖分化軟骨細(xì)胞走向骨體。軟骨細(xì)胞發(fā)育起自化骨核到干骺端的骨骺軟骨，其分化可分為：①生發(fā)細(xì)胞層，為小而少的未分的扁平細(xì)胞，②增生軟骨細(xì)胞層，是由生發(fā)細(xì)胞進(jìn)行分裂而成，細(xì)胞呈扁平形，緊密排列成柱狀，柱間軟骨基質(zhì)增多。③成骨軟骨細(xì)胞層，其細(xì)胞體積漸增大，呈方形排列。④肥大軟骨細(xì)胞層，其細(xì)胞體積更為肥大、成熟，排列整齊呈柱狀。干骺端血管所輸入的鈣、磷等，開(kāi)始沉積于③、④層肥大的軟骨細(xì)胞基質(zhì)中，進(jìn)而使軟骨細(xì)胞退化。⑤退化層，是細(xì)胞退化的最后階段。細(xì)胞壞死、溶解，是細(xì)胞退化的最后階段。細(xì)胞壞死、管排列整齊、致密，此亦即X線片上所見(jiàn)到的臨時(shí)鈣經(jīng)帶。鈣化管內(nèi)可見(jiàn)毛細(xì)血管樣，血管周圍有排列整齊的成骨的細(xì)胞。⑥成骨區(qū)即新生的骨松質(zhì)區(qū)。成骨細(xì)胞緊貼在鈣化管壁，分泌骨基質(zhì)，繼之沉鈣，成骨細(xì)胞亦被包埋其中，形成初期骨小梁，進(jìn)而改建為成熟的骨小梁和縱行排列構(gòu)成干骺端骨松質(zhì)。

　　有人認(rèn)為在骨組織中存在一種基質(zhì)小泡（matrix vesicles），此基質(zhì)小泡來(lái)源于軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞。因其存感動(dòng)基質(zhì)中故名之曰基質(zhì)水泡?；|(zhì)小泡有膜，小泡直徑約30～300nm，泡內(nèi)含有豐富的堿性磷酸酶、ATP酶和焦性磷酸酶（有人認(rèn)為這些酶是同一體）。在肥大軟骨細(xì)胞層中，基質(zhì)小泡的生物膜上磷酸酶的作用下，小胞內(nèi)焦磷酸鹽骨鹽結(jié)晶的作用，而焦磷酸酶能分解焦磷酸鹽，進(jìn)一步被小泡內(nèi)豐富的堿性磷酸再分解了其它磷酸酯使成為無(wú)機(jī)磷。這樣就使局部鈣、磷濃度升高，并在基質(zhì)小泡內(nèi)形成骨鹽結(jié)晶。此結(jié)晶突出基質(zhì)小泡膜，向外延伸，沉淀骨鹽。再進(jìn)一步形成磷灰石（apatite），即形成干骺端軟骨細(xì)胞的肥大細(xì)胞層和成骨細(xì)胞所合成的骨基質(zhì)鈣化部分—臨時(shí)鈣化帶。

　　小兒生長(zhǎng)時(shí)間骨發(fā)育，即是軟骨細(xì)胞不斷增長(zhǎng)，臨時(shí)鈣化帶不斷地前移，骨松質(zhì)不斷地改建，使長(zhǎng)骨不斷增長(zhǎng)。

　　病理改變

　　以骨質(zhì)軟化（正常小兒骨骼內(nèi)2/3為無(wú)機(jī)物，1/3為有機(jī)物，佝僂病兒骨骼內(nèi)二者比例恰相反）、鈣化不全的骨樣組織增殖代替正常的臨時(shí)鈣化線，使骨的長(zhǎng)度發(fā)育受到顯著障礙為主要變化，形成侏儒狀態(tài)。

　　臨床表現(xiàn)

　　一、初期（早期）

　　多見(jiàn)于6個(gè)月以內(nèi)，特別是3個(gè)月以內(nèi)的小嬰兒。主要表現(xiàn)為神經(jīng)興奮性增高，如易激惹、煩鬧、汗多刺激頭皮而搖頭等。這些表現(xiàn)無(wú)特異性。此期一般無(wú)骨骼的改變，骨骼X線可正常，或鈣化帶稍模糊。血中25-OHD3水平下降，PTH升高，血鈣、磷均下降，堿性磷酸酶正常或稍高。

　　二、活動(dòng)期（激期）

　　1、頭部：

　　6個(gè)月以內(nèi)以顱骨改變?yōu)橹鳎梢?jiàn)囟門加大，或閉鎖月齡延遲，出牙遲?？p加寬，邊緣軟，重者可呈現(xiàn)乒乓球顱骨軟化。7～8個(gè)月時(shí)可出現(xiàn)方顱—以額、頂骨為中心向外隆起，如隆起加重可出現(xiàn)鞍形顱，臀形顱和十字形顱2、胸部：

　　1歲左右的小兒可出現(xiàn)肋軟骨區(qū)膨大，以5～8肋軟骨部位為主，呈圓而大的球狀形，稱為“串珠”，如“串珠”向胸內(nèi)擴(kuò)大，可使肺臟受壓。肋骨軟化后，因受膈肌附著點(diǎn)長(zhǎng)期牽引引起，造成肋緣上部?jī)?nèi)陷，肋緣外翻，形成溝狀，稱為肋軟溝。于第6～8肋骨與胸骨柄相連處內(nèi)陷時(shí)，可使胸骨前凸，稱為雞胸，這些體征并存并加重時(shí)，可造成胸廓畸形，再加上腹部肌肉松弛膨隆，外觀呈現(xiàn)小提琴樣胸腹休征。這種畸形要影響心肺功能。有的佝僂病兒，鎖骨彎曲度變大，長(zhǎng)徑變短，使兩肩前攏，影響胸展。由劍突為中心內(nèi)陷的漏斗胸亦可見(jiàn)到，應(yīng)與家族性漏斗胸相區(qū)別。一些年長(zhǎng)兒胸骨柄呈淺構(gòu)形，這是佝僂病后遺癥體征之一。

　　3、四肢：

　　7～8個(gè)月以后的佝僂病兒，四肢各骺部均顯膨大，尤以腕關(guān)節(jié)的尺、橈骨遠(yuǎn)端?？梢?jiàn)圓而鈍和肥厚的球體，稱為佝僂病“手鐲”。學(xué)走步前后，由于骨質(zhì)軟化，因軀體的重力和張力所致，可出現(xiàn)“O”型腿?！癘”型腿彎曲部位可在小腿小1/3或小腿中部、膝關(guān)節(jié)部、股骨、甚致股骨頸部彎曲，則恢復(fù)較難。會(huì)走前出現(xiàn)“O”型腿應(yīng)與生理彎曲相區(qū)別。會(huì)走后下肢往往呈“x”型腿改變。重癥下肢骨畸變時(shí)，常可引起步態(tài)不穩(wěn)，這是因?yàn)樽呗窌r(shí)兩肢距離過(guò)寬，不能內(nèi)收靠攏，為保持軀身體重心平衡，故行路時(shí)左右搖擺呈“鴨步”態(tài)。凡影響股骨頸角度變小和以膝關(guān)節(jié)為主的外翻者，自然恢復(fù)較難。

　　三、恢復(fù)期經(jīng)治療或日光照射后，臨床癥狀和體征逐漸減輕或消失。

　　四、后遺癥期多見(jiàn)于2歲以后的兒童。因嬰兒期嚴(yán)重佝僂病，殘留不同程度的骨骼畸形。無(wú)任何臨床癥狀。

　　實(shí)驗(yàn)室及其他檢查

　　一、實(shí)驗(yàn)室檢查佝僂病VD缺乏期，血中25-OHD3水平下降，1，25-（OH）2D3下降或正常。進(jìn)而血鈣、磷、堿性磷酸酶也有改變。初期血磷下降，繼之血鈣下降，堿性磷酸酶上升，PTH升高。激期時(shí)血鈣、磷均下降，堿性磷酸酶明顯上升?；謴?fù)期時(shí)血清25-OHD3與1，25-（OH）2D3上升，鈣、磷、開(kāi)始上升，堿性磷酸酶隨著下降，PTH也下降，最后達(dá)到正常水平。

　　二、X線檢查
    1、佝僂病早期時(shí)，X線片所見(jiàn)正常，初期時(shí)臨時(shí)鈣化帶可正常或模糊不清或消失。

　　2、激期早期時(shí)，可見(jiàn)腕關(guān)節(jié)干骺端變平或凹陷，皮質(zhì)變薄，核距（骨骺核緣與干骺端之距離，正常為2mm，不到3mm）變寬到3mm以上。激期是佝僂病活動(dòng)期的最高峰，X線片顯示干骺端增寬，杯口樣變形，杯口加深，杯底呈毛絮樣改變，骨皮質(zhì)呈疏松狀或?qū)訝罡淖?，骨小梁稀疏或呈網(wǎng)狀，核距更加增寬，最寬可達(dá)8mm，骨骺核消失（此時(shí)測(cè)不出核距），骨齡減少。

　　3、恢復(fù)早期時(shí)，可見(jiàn)臨時(shí)鈣化帶呈現(xiàn)點(diǎn)線狀出現(xiàn)，骨骺核再現(xiàn)，進(jìn)一步臨時(shí)鈣化帶呈線形或雙層狀，干骺端密度加大，骨小梁增多致密，骨干皮質(zhì)密度增加，可出現(xiàn)骨膜反應(yīng)，核距縮短。個(gè)別由激期到恢復(fù)末期，可見(jiàn)干骺端呈均勻流淚臘燭樣改變。

　　4、治愈期可呈現(xiàn)臨時(shí)鈣化帶致密加厚或改建至正常。

　　5、X線片動(dòng)態(tài)所見(jiàn)，佝僂病活動(dòng)時(shí)，尺骨先受累，而后延及橈骨?；謴?fù)期橈骨先于尺骨。干骺端先寬后窄。6個(gè)月以前小兒佝僂病干骺端很少出現(xiàn)杯狀變形，多以扇形展開(kāi)，端部呈毛絮樣改變。8個(gè)月后激期杯口樣變形比較多見(jiàn)。核距太寬者看不到杯口，不僅是軟骨細(xì)胞及其基質(zhì)增生，同時(shí)也伴有嚴(yán)重脫鈣。