☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)1：氨基糖苷類抗生素

　　【藥動學(xué)】  本類抗生素水溶性好，性質(zhì)穩(wěn)定，呈堿性，在堿性環(huán)境中作用更強(qiáng)。脂溶性小，口服難吸收，可用于胃腸道消毒。肌內(nèi)注射吸收完全迅速， 30～90min達(dá)到峰濃度，一般不主張靜脈給藥。其濃度高低隨劑量而異，靜脈滴注20～30min后，血漿濃度與肌內(nèi)注射相同。本類藥物除鏈霉素外，與 血漿蛋白結(jié)合率低，大多小于10%.氨基糖苷類是高極性化合物，不易進(jìn)入細(xì)胞，主要分布于細(xì)胞外液，不易通過血腦屏障。組織與細(xì)胞內(nèi)藥物濃度低，分布容積 大致與細(xì)胞外液容積相當(dāng)，腎皮質(zhì)藥物濃度可超過血藥濃度10～50倍（消除t1/2平均可達(dá)112～693h）。腎皮質(zhì)內(nèi)藥物蓄積濃度越高，對腎毒性越 大。本類藥物可進(jìn)入內(nèi)耳外淋巴液，濃度與用藥量成正比，其t1/2較血漿t1/2長5～6倍。在體內(nèi)90%不被代謝，t1/2平均為3h，腎功能減退時(shí)， t1/2明顯延長。在體內(nèi)不被代謝，以原形從腎排泄，尿藥濃度高，約為血漿峰濃度的25～100倍。

　　【抗菌作用】  較廣，對各種需氧革蘭陰性菌有強(qiáng)大的抗菌活性，有殺菌作用，其中包括大腸桿菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌屬、克雷伯菌屬、腸桿菌 屬、志賀菌屬、枸櫞酸菌屬；對沙雷菌屬、產(chǎn)堿桿菌屬、布氏桿菌、沙門菌屬、痢疾桿菌、嗜血桿菌也有抗菌作用。對淋病奈瑟菌等革蘭陽性球菌作用較差，對鏈球 菌作用微弱，對腸球菌和厭氧菌耐藥。綠膿桿菌只對慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感，其中妥布霉素對綠膿桿菌作用最強(qiáng)。鏈霉素主要用于鼠疫桿菌和結(jié)核桿 菌。

　　【耐藥性】  易產(chǎn)生，同類藥間有交叉耐藥性。主要是細(xì)菌產(chǎn)生鈍化酶。

　　【臨床應(yīng)用】  主要用于敏感需氧革蘭陰性桿菌引起的全身感染，如腦膜炎、呼吸道感染、泌尿道感染、皮膚及軟組織感染、胃腸道感染、燒傷或創(chuàng)傷感 染等。對于敗血癥、肺炎、腦膜炎等革蘭陰性桿菌引起的嚴(yán)重的感染，需聯(lián)合廣譜半合成青霉素、第三代頭孢菌素及氟喹諾酮類藥物。

　　【不良反應(yīng)】

　　1.耳毒性。由于藥物在內(nèi)耳蓄積，可使感覺毛細(xì)胞發(fā)生退行性和永久性改變。包括對前庭神經(jīng)功能的損害。表現(xiàn)為眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫和共濟(jì)失 調(diào)，發(fā)生率依次為；新霉素（已少用）＞卡那霉素＞鏈霉素＞慶大霉素＞妥布霉素＞奈替米星；另一方面為耳蝸神經(jīng)損害，表現(xiàn)為聽力減退或耳聾。孕婦禁用，避免 與有耳毒性的高效利尿藥合用。對聽力損害的發(fā)生率依次為：新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞慶大霉素＞妥布霉素＞鏈霉素。

　　2.腎毒性。由于主要經(jīng)腎排泄，尿藥濃度高，并在腎蓄積?？蓳p害腎小管上皮細(xì)胞，表現(xiàn)為蛋白尿、管形尿、嚴(yán)重者可致氮質(zhì)血癥及無尿癥。忌與腎毒性藥物合用。常用劑量下，各藥損害發(fā)生率依次為：新霉素＞卡那霉素＞妥布霉素＞鏈霉素＞奈替米星。

　　3.神經(jīng)肌肉阻斷作用。能與突觸前膜上的鈣結(jié)合部位結(jié)合，從而阻止乙酰膽堿釋放。發(fā)生肌肉麻痹，呼吸暫停?？捎免}劑或新斯的明等膽堿酯酶抑制劑治療。

　　4.過敏反應(yīng)。偶爾引起皮疹、血管神經(jīng)性水腫、發(fā)熱等，也可引起過敏性休克，尤其是鏈霉素。一旦發(fā)生，應(yīng)靜注鈣劑及皮下或肌內(nèi)注射腎上腺素或靜脈滴注葡萄糖酸鈣等搶救。

　　☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)2：鏈霉素

　　鏈霉素是從放線菌屬的灰鏈絲菌培養(yǎng)液分離提取的抗生素，為氨基糖苷類最早用于臨床的抗結(jié)核藥。它是由鏈霉胍、N-甲基葡萄糖胺和鏈霉糖組成的苷。藥用其硫酸鹽，易溶于水，水溶液較青霉素穩(wěn)定。

　　【藥動學(xué)】  口服難吸收，肌注1h后達(dá)血藥峰濃度，血漿蛋白結(jié)合率低。主要分布于細(xì)胞外液，易進(jìn)入腹腔和腹膜腔，炎癥時(shí)滲入增多，能透入胎盤， 進(jìn)入胎兒血液循環(huán)，但不能通過血腦屏障。組織和細(xì)胞內(nèi)濃度低，大部分以原形從尿中排出。t1/2為2～3h，一次注射有效血藥濃度可維持6～8h，腎功能 不全時(shí)t1/2可延長50～90h，故腎功能不全患者應(yīng)減少用藥量或延長用藥間隔時(shí)間。

　　【抗菌作用】  抗菌譜較廣，對結(jié)核桿菌和鼠疫桿菌有強(qiáng)大的殺菌作用；對大腸桿菌、產(chǎn)氣桿菌、肺炎桿菌、沙門菌、痢疾桿菌、布氏桿菌、流感桿菌等 多種革蘭陰性桿菌有較強(qiáng)抗菌作用；對某些革蘭陽性金葡菌也有效，但效果差，對革蘭陽性桿菌和厭氧菌無效在堿性環(huán)境中抗菌活性強(qiáng)，pH值為7.8時(shí)活性最 強(qiáng)，pH值為6或更低時(shí)活性減弱。

　　鏈霉素可抑制菌體蛋白質(zhì)的合成。低濃度時(shí)抑菌，高濃度時(shí)殺菌。多數(shù)細(xì)菌對鏈霉素易產(chǎn)生抗藥性，一旦產(chǎn)生后，常持久不變，甚至出現(xiàn)依賴性菌株。鏈霉素與其他氨基糖苷類抗生素之間有單向交叉耐藥性，即對鏈霉素耐藥而對其他仍敏感；反之，對其他耐藥者對鏈霉素耐藥。

　　【臨床應(yīng)用】  鏈霉素雖然對多數(shù)革蘭陰性桿菌有強(qiáng)大的抗菌作用，但因其毒性和耐藥性問題，限制了它的臨床使用。目前主要用于鼠疫與兔熱病治療。 與四環(huán)素合用治療布氏桿菌病療效滿意。與青霉素合用治療草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎。與青霉素、氨芐西林合用治療、預(yù)防細(xì)菌性心內(nèi)膜炎，并用于呼吸道、胃 腸道及泌尿道系統(tǒng)的手術(shù)后感染。鏈霉素為最早使用的抗結(jié)核藥，現(xiàn)雖仍有應(yīng)用，但須與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合應(yīng)用（與異煙肼或利福平聯(lián)用），以延緩耐藥性的發(fā)生。

　　【不良反應(yīng)】

　　1.第八對腦神經(jīng)損害。與每日劑量和療程有關(guān)。如每日超過1g，療程30天以上，多數(shù)用藥者出現(xiàn)前庭損害，表現(xiàn)為頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、共濟(jì)失 調(diào)等。還可以引起耳蝸損傷，主要癥狀為耳鳴、耳聾，少數(shù)患者甚至永久性耳聾。在用藥過程中應(yīng)注意耳鳴、眩暈等早期癥狀，一旦出現(xiàn)就立即停藥。腎功能不良患 者慎用。孕婦禁用，以免損害胎兒耳蝸神經(jīng)。加服泛酸鹽，維生素A、D、B可能有一定的保護(hù)作用。避免與有耳毒性的依他尼酸、呋塞米合用。

　　2.腎損害。鏈霉素的腎損害為氨基糖苷類最輕者。引起蛋白尿和管型尿，嚴(yán)重者可致氮質(zhì)血癥及無尿癥。因此，腎功能不全者慎用。

　　3.神經(jīng)肌肉阻滯作用。氨基糖苷類均可引起神經(jīng)肌肉麻痹作用，雖少見，但應(yīng)警惕。大劑量時(shí)或與筒箭毒堿、琥珀膽堿、全麻藥合用時(shí)，出現(xiàn)神經(jīng)肌肉阻斷作用，可致呼吸肌麻痹而呼吸停止。重癥肌無力患者更易發(fā)生。

　　4.過敏反應(yīng)。以皮疹、藥熱、血管神經(jīng)性水腫為常見。偶爾可發(fā)生過敏性休克，發(fā)生率雖較青霉素低，一旦發(fā)生死亡率較高，約占發(fā)生者的20%，故使 用前應(yīng)詢問過敏史，對鏈霉素過敏者禁用。用后應(yīng)注意觀察，一旦發(fā)生應(yīng)即緩慢靜注10%葡萄糖酸鈣20ml，同時(shí)注射腎上腺素進(jìn)行搶救。

　　☆ ☆☆☆考點(diǎn)3：慶大霉素

　　慶大霉素系從放線菌科單孢子屬發(fā)酵培養(yǎng)液中提得，由C1、C1a、C2 3種成分復(fù)合而成，3種成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)、毒性、抗菌活性基本相似。系堿性化合物，常用硫酸鹽，易溶于水，性質(zhì)穩(wěn)定，以水針劑供臨床使用，是目前最為常用的氨基糖苷類抗生素。

　　【藥動學(xué)】  口服不吸收，肌注或靜脈滴注給藥。體內(nèi)過程與鏈霉素相似，但慶大霉素有效和安全血藥濃度較低。藥物主要經(jīng)腎排泄，尿中濃度為血藥濃 度的10～100倍，70%～90%以原形從尿中排出，少部分從膽汁經(jīng)腸排出。t1/2約為3h，新生兒排泄慢，t1/2為成人3倍，腎功能不全者 t1/2明顯延長。

　　【抗菌作用】  與氨基糖苷類其他抗生素比較，慶大霉素抗菌譜較廣，抗菌活性強(qiáng)，是治療各種革蘭陰性桿菌的重要抗菌藥。

　　1.主要用于革蘭陰性桿菌如變形桿菌、產(chǎn)氣桿菌、肺炎桿菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、沙雷菌屬等引起的感染；

　　2.抗綠膿桿菌感染；

　　3.在革蘭陽性菌中對金葡菌的作用較強(qiáng)，炭疽桿菌、白喉?xiàng)U菌、放線菌屬對其大多敏感，對肺炎支原體有抗菌活性，但溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌對其不敏感。細(xì)菌對慶大霉素的耐藥性產(chǎn)生較慢而不穩(wěn)定，多系暫時(shí)性的，停藥一段時(shí)間，可恢復(fù)其敏感性，故療程不宜超過2周。

　　【臨床應(yīng)用】

　　1.嚴(yán)重的革蘭陰性桿菌感染，如敗血癥、骨髓炎、肺炎、腦膜炎等；

　　2.綠膿桿菌感染，與羧芐西林合用治療綠膿桿菌心內(nèi)膜炎；

　　3.混合感染，與羥芐西林、頭孢菌素聯(lián)合用于原因未明的革蘭陽性桿菌混合感染；

　　4.口服，做腸道手術(shù)前準(zhǔn)備，治療腸道感染。慶大霉素口服可用于腸道感染或腸道手術(shù)前準(zhǔn)備。但慶大霉素對金葡菌、綠膿桿菌引起的一般呼吸道感染不宜作首選。治療敏感的尿路感染劑量應(yīng)調(diào)小，對嚴(yán)重革蘭陰性菌引起的肺部感染，劑量應(yīng)相應(yīng)增加。

　　【不良反應(yīng)】  影響第八對腦神經(jīng)，以前庭損害為主，但較鏈霉素為少。也有耳蝸神經(jīng)損害，少數(shù)兒童可發(fā)生遲發(fā)性耳聾，在停藥數(shù)目后發(fā)生，應(yīng)警惕。 慶大霉素在氨基糖苷類抗生素中腎毒性最大，最常見。腎功能不良者宜減量使用。不宜與依他尼酸及呋塞米等利尿藥合用，以免增加毒性。細(xì)菌對慶大霉素易產(chǎn)生耐 藥性，停藥可消失，但需長時(shí)間給藥者，可考慮與其他藥物交替使用。為避免藥物相互作用最好單獨(dú)給藥。

　　☆ ☆考點(diǎn)4：卡那霉素

　　【藥理作用】  為卡那絲菌培養(yǎng)液中提取的抗生素，有A、B、C 3種成分，臨床以A成分為主。常用硫酸鹽，易溶于水，性質(zhì)穩(wěn)定?？敲顾伢w內(nèi)過程與鏈霉素、慶大霉素基本相似，其抗菌譜也相似且稍強(qiáng)，對多數(shù)常見革蘭陰性菌及結(jié)核桿菌有效，但對綠膿桿菌無效。

　　【臨床應(yīng)用】  用于敗血癥、上呼吸道感染、泌尿道感染、骨髓炎及菌痢等。

　　【不良反應(yīng)】  對耳毒和腎毒較大。臨床已為慶大霉素等其他氨基糖苷類抗生素取代。

　　☆ ☆☆考點(diǎn)5：阿米卡星（丁胺卡那霉素）

　　【藥理作用】  阿米卡星為卡那霉素的半合成衍生物，其抗菌譜為氨基糖苷類最廣的，故為目前臨床評價(jià)較高、使用頻率較多的新抗生素。其突出的優(yōu)點(diǎn)是對許多腸道革蘭陰性菌和綠膿桿菌所產(chǎn)生的鈍化酶穩(wěn)定。

　　【臨床應(yīng)用】  主要用于治療對其他氨基糖苷類耐藥菌株引起的尿路、呼吸道及肺部感染，綠膿桿菌、變形桿菌引起的敗血癥。與羧芐西林或頭孢噻吩合用，連續(xù)靜脈滴注，治療中性粒細(xì)胞減少或其他免疫缺陷所致的感染。

　　【不良反應(yīng)】  對第八對腦神經(jīng)和腎毒性的發(fā)生率較卡那霉素低，聽力障礙常見，偶可出現(xiàn)永久性耳聾。

　　【禁忌證】  本品與兩性霉素B、氨芐西林、頭孢噻吩、肝素、新生霉素、苯妥英鈉、磺胺嘧啶鈉、硫噴妥鈉、華法林鈉及頭孢吡硫等，有配伍禁忌，不可配伍合用；對本品過敏者禁用；腎功能減退、孕婦和老年人慎用。

　　☆ ☆☆☆考點(diǎn)6：妥布霉素

　　【藥理作用】  可由鏈絲菌的培養(yǎng)液獲得，也可由卡那霉素B脫氧而成。其水溶液非常穩(wěn)定。最突出的是對綠膿桿菌作用較慶大霉素強(qiáng)2～4倍，且對慶大霉素耐藥者仍有效，應(yīng)用于綠膿桿菌、腸桿菌科細(xì)菌及葡萄球菌感染具有良好的抗菌作用，與羧芐西林合用有協(xié)同作用。

　　【臨床應(yīng)用】  與慶大霉素相同，主要用于由綠膿桿菌感染引起的菌血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎和肺炎，也可用于各種嚴(yán)重的革蘭陰性菌感染，但一般不首選。

　　【不良反應(yīng)】  對聽神經(jīng)和腎有一定毒性，較慶大霉素略低?？梢饜盒模瑖I吐，轉(zhuǎn)氨酶升高，血小板、白細(xì)胞、粒細(xì)胞減少。

　　【禁忌證】  對氨基糖甙類抗生素過敏者禁用。

　　☆ ☆☆考點(diǎn)7：西索米星

　　從小單孢菌發(fā)酵液中獲得，藥用硫酸鹽，易溶于水?？咕V及體內(nèi)過程與慶大霉素很相似?？咕G膿桿菌作用比慶大霉素強(qiáng)兩倍。對金葡菌作用與慶大霉素相 似，對沙雷氏菌的作用次于慶大霉素，但較妥布霉素強(qiáng)。對金葡菌、克雷伯桿菌、沙雷桿菌、大腸桿菌、變形桿菌和化膿性鏈球菌也有效。其治療劑量 （2～3mg/kg）僅為慶大霉素一半，但毒性為其2倍，與慶大霉素相比無顯著優(yōu)點(diǎn)，故臨床應(yīng)用不廣泛。

　　☆ ☆考點(diǎn)8：奈替米星

　　【藥理作用】  為西索米星的半合成抗生素。奈替米星對腸桿菌科大多數(shù)細(xì)菌有強(qiáng)大抗菌活性，對葡萄球菌和其他革蘭陽性球菌的作用強(qiáng)于其他氨基糖苷類。其對多種氨基糖苷類鈍化酶穩(wěn)定，因而對慶大霉素、西索米星和妥布霉素耐藥菌也有較好的活性。

　　【臨床應(yīng)用】  主要用于大腸桿菌、克雷白桿菌、變形桿菌、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、流感嗜血桿菌、沙門桿菌、志賀桿菌所致的呼吸道、消化道、泌尿生殖系統(tǒng)、皮膚和軟組織、骨和骨節(jié)及創(chuàng)傷感染，也可用于敗血癥。

　　【不良反應(yīng)】  奈替米星的耳、腎毒性是本類中最低者，偶有輕度腎毒性及神經(jīng)毒性反應(yīng)。

　　☆ ☆☆考點(diǎn)9：新霉素

　　【藥理作用】  本品為氨基糖甙類廣譜抗生素，對革蘭陰性菌、陽性菌及結(jié)核桿菌等都有較好作用。以大腸桿菌最敏感，對金葡菌、炭疽桿菌、白喉?xiàng)U 菌、產(chǎn)氣桿菌、變形桿菌及痢疾桿菌等較敏感，對綠膿桿菌較不敏感。細(xì)菌對本品和鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素之間可發(fā)生交叉耐藥性。［醫(yī) 學(xué)教育網(wǎng) 搜集整理］

　　【臨床應(yīng)用】  由于本品毒性大，一般不作注射給藥，僅用于口服及局部應(yīng)用?？诜蘸苌伲捎糜谥委煾篂a，對大腸桿菌引起的小兒腹瀉療效較好。亦可用于腹部及腸道手術(shù)前用藥。局部應(yīng)用療效也較好，對敏感菌所致的皮膚黏膜感染如膿瘡、癤、潰瘍及燒傷等效果都好。

　　【不良反應(yīng)】  毒性比卡那霉素大，易引起永久性耳聾和腎損害，男性應(yīng)用可抑制精子生長，現(xiàn)已不用。禁止注射給藥。本品在胃腸道很少吸收，主要是胃腸道反應(yīng)，有食欲不振、惡心及大便次數(shù)增多等。

　　第39章  四環(huán)素類和氯霉素類抗生素

　　☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)1：四環(huán)素和土霉素

　　【藥動學(xué)】  口服易吸收，但吸收不完全。一般在口服后2～4h血藥濃度達(dá)高峰，空腹服藥吸收增多，但對胃刺激增加。四環(huán)素t1/2約為8.5h，土霉素血藥濃度較低，t1/2為9.6h.

　　該類藥物吸收后廣泛分布于各組織，與血漿蛋白結(jié)合率約為20%～30%，易滲入胸腔、腹腔、胎兒循環(huán)及乳汁中，并能沉積于骨和牙組織，但不易通過 血腦屏障，腦脊液的藥物濃度僅為血中的1/10.大部分四環(huán)素類抗生素以原形經(jīng)腎小球過濾排泄，故尿藥濃度高，有利于治療尿路感染。本類藥物經(jīng)肝濃縮排入 膽汁，膽汁中濃度為血濃度的10～20倍。藥物進(jìn)入腸道后可再吸收，形成肝腸循環(huán)，小部分從糞便中排出。

　　【抗菌作用】  四環(huán)素、土霉素是主要抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的廣譜抗生素，高濃度也具有殺菌作用。其抗菌譜廣，不僅對革蘭陽性菌，如肺炎球菌、溶血 性鏈球菌、草綠色鏈球菌及部分葡萄球菌、破傷風(fēng)桿菌和炭疽桿菌等有效；還對革蘭陰性菌，如腦膜炎雙球菌、痢疾桿菌、大腸桿菌、流感桿菌、巴氏桿菌屬、布氏 桿菌等有效；此外也對某些厭氧菌，如擬桿菌、梭形桿菌、放線菌有效。但由于金葡菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、肺炎桿菌對四環(huán)素類多數(shù)耐藥，以往敏感的肺炎鏈球 菌、溶血性鏈球菌耐藥菌株特別多，故四環(huán)素類主要適應(yīng)證已限于立克次體病、布氏桿菌病、支原體肺炎、霍亂、回歸熱、衣原體感染及敏感菌所致的呼吸道感染和 尿路感染。但對綠膿桿菌、病毒和真菌無效；對革蘭陽性菌的作用不如青霉素和頭孢菌素；對革蘭陰性菌的作用不如鏈霉素和氯霉素。

　　【抗菌機(jī)制】  主要是其與細(xì)菌核蛋白體30S亞基在A位特異性地結(jié)合，阻止氨基酰-tRNA在該位置上的聯(lián)結(jié)，從而抑制了肽鏈的延長和蛋白質(zhì)的 合成。此外，四環(huán)素還引起細(xì)胞膜通透性改變，使胞內(nèi)的核苷酸和其他重要成分外漏，從而抑制DNA復(fù)制。四環(huán)素類抗生素除對菌體70S核糖體有抑制作用外， 在高濃度時(shí)對動物細(xì)胞的80S核糖體也有一定抑制作用，但藥物對前者敏感性更高，故僅表現(xiàn)出對細(xì)菌的選擇作用。

　　細(xì)菌對四環(huán)素類耐藥性在體外發(fā)展較慢，但本類藥物之間有交叉耐藥性。大腸桿菌和其他腸桿菌科的耐藥性主要通過耐藥質(zhì)粒介導(dǎo)，可傳遞、誘導(dǎo)其他敏感 細(xì)菌轉(zhuǎn)化成耐藥菌，帶耐藥質(zhì)粒的細(xì)菌細(xì)胞膜對四環(huán)素類藥物攝入減少或泵出增加，使之不能進(jìn)入菌體內(nèi)而無效。細(xì)菌對四環(huán)素耐藥性的發(fā)展是其廣泛應(yīng)用的嚴(yán)重障 礙。

　　【臨床應(yīng)用】  用于立克次體病、衣原體病、支原體病、螺旋體病的臨床治療，對衣原體所致的鸚鵡熱、恙蟲病、性病性淋巴肉芽腫、回歸熱、霍亂等有 較好的療效。用于革蘭陽性球菌和桿菌感染。對革蘭陽性球菌感染的療效僅次于青霉素，由于口服方便，可廣泛用于這些細(xì)菌引起的一般感染，嚴(yán)重感染不宜選用。 百日咳、痢疾、肺炎桿菌所致的尿道、呼吸道和膽道感染，可用四環(huán)素作次選。用于腸道感染，口服給藥治療菌痢和阿米巴痢疾，其中以土霉素的療效好。但對腸外 阿米巴無效。局部應(yīng)用于眼和皮膚的感染。［醫(yī)學(xué)教育網(wǎng) 搜集整理］

　　【不良反應(yīng)】

　　1.胃腸道反應(yīng)。四環(huán)素和土霉素口服后直接刺激易引起惡心、嘔吐、腹部不適感、食欲明顯減退等癥狀，尤以土霉素多見。飯后服藥雖可減輕，但影響藥物吸收。因局部刺激性大，因而不能皮下或肌內(nèi)注射。靜脈滴注可引起靜脈炎。

　　2.二重感染（菌群交替癥）。常發(fā)生于年老體弱、嬰兒及合用糖皮質(zhì)激素及抗腫瘤藥物的患者。常見的二重感染有：

　　（1）真菌?。褐虏【园咨钪榫嘁?，表現(xiàn)為鵝口瘡、腸炎，一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)立即停藥，采用抗真菌藥物治療。

　?。?）偽膜性腸炎：病情急劇，表現(xiàn)為腸壁壞死、體液滲出、劇烈腹瀉、腹水、休克等兇險(xiǎn)癥狀。過去認(rèn)為由耐藥金葡菌感染所致，但近年發(fā)現(xiàn)多為難辨梭狀芽孢桿菌所致。此種情況必須停藥，宜選用萬古霉素或甲硝唑治療。

　　3.對骨、牙生長的影響。四環(huán)素能與新形成的骨和牙中的鈣結(jié)合致牙齒有黃色結(jié)合物沉著，隨時(shí)間延續(xù)，變成無熒光的棕色沉著。還可抑制嬰兒的骨骼生長。因藥物可從乳汁分泌，通過胎盤影響胎兒生長、骨發(fā)育，故妊娠5個(gè)月以上的孕婦、哺乳期婦女及8歲以下兒童禁用。

　　4.肝損害。長期口服大量四環(huán)素或每日靜脈滴注超過1～2g，可造成嚴(yán)重肝損害，影響氨基酸代謝，引發(fā)氮質(zhì)血癥，肝、腎功能不全者及孕婦應(yīng)減量慎用。

　　5.維生素缺乏。長期用藥可使腸道內(nèi)產(chǎn)生維生素B族和維生素K的細(xì)菌受到抑制，引起維生素缺乏。此外，四環(huán)素類抗生素偶爾還可引起藥熱和皮疹等過敏反應(yīng)。

　　☆ ☆☆考點(diǎn)2：多西環(huán)素（強(qiáng)力霉素）

　　【藥動學(xué)】  脂溶性高，為四環(huán)素的5倍，土霉素的50倍?？诜湛於耆植皇苁澄镉绊?。原形藥物大部分經(jīng)膽汁排入腸道又可再吸收，形成肝 腸循環(huán)。30%～40%原形自尿中排出又經(jīng)腎小管重吸收，故t1/2長達(dá)20h，維持有效血藥濃度24h以上，為長效四環(huán)素類藥物。一般細(xì)菌性感染每日服 藥一次即可。本品在肝內(nèi)大部分以結(jié)合或絡(luò)合方式變成無活性代謝物，由糞便排出，故對腸道菌群無影響，腎功能不全時(shí)仍可使用。

　　【抗菌作用】  抗菌譜類似四環(huán)素，但抗菌作用比四環(huán)素強(qiáng)2～10倍，且對土霉素、四環(huán)素的耐藥金葡菌及脆弱擬桿菌有效。

　　【臨床應(yīng)用】  用于呼吸道感染如老年慢性氣管炎、肺炎、麻疹及泌尿道和膽道感染，由于本品對腎無明顯毒性，特別適用于四環(huán)素適應(yīng)證而合并腎功能不全的感染者。

　　【不良反應(yīng)】  本品刺激性大，常有胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉、舌炎、口腔炎及肛門炎等，宜飯后服用。二重感染和皮疹少見。靜脈注射出現(xiàn)舌 麻木及口內(nèi)特殊氣味。本品與肝藥酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥、苯妥英鈉等同服，可使其半衰期縮短為7h，并使血藥濃度降低而影響療效。

　　☆ ☆考點(diǎn)3：米諾環(huán)素（二甲胺四環(huán)素）

　　【藥動學(xué)】  本品口服吸收完全，2～3h后血藥濃度達(dá)高峰，食物影響不大，但含有二價(jià)、三價(jià)金屬離子的堿性藥物則影響本品吸收。人體內(nèi)分布廣 泛，腦和腦脊液的濃度較同類藥物高，膽汁和尿中的濃度較血液中高10倍以上。大部分在肝內(nèi)代謝，經(jīng)腎緩慢排泄，t1/2為10～20h，藥物在體內(nèi)長時(shí)間 滯留于脂肪組織。排泄緩慢，24h內(nèi)尿中排泄4.7%～6.3%，隨糞排除約34%，與血清蛋白結(jié)合80%左右。

　　【藥理作用】  米諾環(huán)素常作為四環(huán)素類中的首選藥物?？咕钚员人沫h(huán)素強(qiáng)2～4倍，對耐四環(huán)素菌株也有良好的抗菌作用，對革蘭陽性菌的作用強(qiáng)于 對革蘭陰性菌，尤以葡萄球菌更強(qiáng)，對肺炎支原體、沙眼衣原體和立克次體等也有作用。主要用于沙眼衣原體所致的非淋菌性尿道炎，如奴卡菌病和酒糟病，因其極 易穿透皮膚，特別適合于痤瘡治療。

　　【臨床應(yīng)用】  用于尿路感染、胃腸道和呼吸道感染、腦膜炎及眼與耳鼻喉部感染。

　　【不良反應(yīng)】  與其他四環(huán)素相同，但能引起可逆性前庭反應(yīng)，包括惡心、眼花及運(yùn)動失調(diào)，常在服藥后即出現(xiàn)，停藥后1～2天即可消失。長期服藥者可出現(xiàn)皮膚色素沉著。

　　☆ ☆☆☆☆考點(diǎn)4：氯霉素

　　【藥動學(xué)】  口服吸收完全，服藥后2h血藥濃度達(dá)峰值（10～13mg/L），血漿t1/2平均為2.5h，6～8h后仍可維持有效血藥濃度。 吸收后廣泛分布于各組織和體液中，易通過血腦屏障、血眼屏障和胎盤屏障。氯霉素制劑的顆粒大小和晶型影響其吸收。肌內(nèi)注射琥珀酸鈉鹽吸收慢，血藥濃度低， 僅為口服同劑量的50%～70%，但維持時(shí)間長。該藥大部分在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合而滅活，少部分在肝、腎內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o作用的氨基水解產(chǎn)物。其原形藥及其代 謝物迅速經(jīng)尿排出，腎功能不良患者使用時(shí)應(yīng)減量。

　　【抗菌作用】  氯霉素是低濃度具有抑菌作用高濃度具有殺菌作用的廣譜抗生素。它對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌均有抑制作用，對后者作用較強(qiáng)，特別是 對傷寒和副傷寒桿菌作用最強(qiáng)，為治療傷寒的首選藥物。對流感桿菌和百日咳桿菌的作用較其他抗生素強(qiáng)，對立克次體感染如斑疹傷寒也有效。對厭氧桿菌如脆弱桿 菌、梭形桿菌及梅毒螺旋體、衣原體、肺炎支原體也敏感，但對結(jié)核桿菌、多種病毒、真菌、原蟲無效。對革蘭陽性菌作用不及青霉素和四環(huán)素。氯霉素抗菌作用機(jī) 制主要是其結(jié)合到核糖體的50S亞基的A位，抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶，干擾新的氨基酸結(jié)合到新的肽鏈上，使肽鏈不能延伸，從而抑制蛋白合成。

　　【臨床應(yīng)用】  氯霉素是一種高效的抗生素，曾廣泛用于治療各種敏感菌感染，但它最大的缺點(diǎn)是抑制骨髓，故對其臨床應(yīng)用應(yīng)嚴(yán)格控制。凡有合適的其他抗生素替代者，一般不主張選用氯霉素，嚴(yán)重感染而藥敏試驗(yàn)滿意時(shí)例外。目前主要用于：

　　1.首選用于治療傷寒、副傷寒。采用小劑量（1g/日）可減輕骨髓的毒性，防止治療性休克的發(fā)生。療程不宜少于2周，否則會復(fù)發(fā)（體溫降至正常后需繼續(xù)服藥10～14天）。對復(fù)發(fā)病人，再用本品治療依然有效。但對傷寒帶菌者無效。

　　2.治療多種細(xì)菌性腦膜炎、腦膿腫有效。氯霉素在腦脊液中濃度較高，也常用于治療其他藥物療效欠佳的腦膜炎患者。

　　3.治療立克次體感染而忌用四環(huán)素的患者。

　　4.治療某些敏感菌所致的嚴(yán)重感染。對菌痢、百日咳、布氏桿菌病、斑疹傷寒等有良效。但因其對骨髓的毒性，不作首選藥，不宜用于一般感染。

　　5.細(xì)菌性眼部感染。本品易通過血眼屏障，是治療敏感菌引起的外眼感染、眼內(nèi)感染、全眼球感染及沙眼的有效藥物。

　　6.厭氧菌感染。對脆弱桿菌等厭氧菌有相當(dāng)?shù)目咕钚?，可用于治療腹腔膿腫、腸穿孔腹膜炎及盆腔炎等厭氧菌感染。常與氨基糖苷類抗生素合用后治療厭氧菌心內(nèi)膜炎、敗血癥或腦膜炎等嚴(yán)重感染。

　　【不良反應(yīng)】

　　1.骨髓毒性。氯霉素最突出的不良反應(yīng)是骨髓抑制，臨床表現(xiàn)：①可逆性各種血細(xì)胞減少，其中粒細(xì)胞首先下降。這與劑量大（血藥濃度超過 25～35μg/ml）、療程長有關(guān)。一旦發(fā)現(xiàn)立即停藥，容易恢復(fù)。②不可逆的再生障礙性貧血。雖發(fā)生率低但死亡率高，是一種與劑量無關(guān)的特異質(zhì)反應(yīng)，是 不可逆的而且是致命的，多見于兒童和婦女，多有過敏性疾病。可能與氯霉素抑制骨髓造血系統(tǒng)中與細(xì)菌相同的70S核糖體有關(guān)。為了防止造血系統(tǒng)的毒性反應(yīng)， 應(yīng)避免濫用，同時(shí)檢查血象。

　　2.灰嬰綜合征。氯霉素對早產(chǎn)兒及新生兒容易引起循環(huán)衰竭，表現(xiàn)為嘔吐、腹脹、腹瀉、皮膚呈灰紫色、體溫過低、休克、虛脫、呼吸不規(guī)則等，稱灰嬰 綜合征。常在大劑量（每日100mg/kg以上）應(yīng)用3～4天后出現(xiàn)，停藥后可恢復(fù)，也可在數(shù)小時(shí)內(nèi)死亡，可能與患兒肝內(nèi)藥酶系統(tǒng)發(fā)育尚未完善、腎排泄能 力較差以及抑制細(xì)胞線粒體中氧化磷酸化有關(guān)。早產(chǎn)兒、妊娠后期及哺乳期婦女禁用，新生兒如病情需要也要慎用（不得超過25mg/kg）。

　　3.治療性休克。也稱治療矛盾。大劑量應(yīng)用氯霉素治療傷寒或菌痢時(shí)，在短期內(nèi)使大量細(xì)菌死亡，釋放內(nèi)毒素，產(chǎn)生治療性休克。為預(yù)防其發(fā)生可同時(shí)給予大劑量氫化可的松（抗內(nèi)毒素、抗休克）。

　　4.其他反應(yīng)。氯霉素長期應(yīng)用可發(fā)生二重感染，但不像四環(huán)素那樣嚴(yán)重。胃腸道反應(yīng)常見。少數(shù)患者出現(xiàn)皮疹、血管神經(jīng)性水腫等過敏性反應(yīng)，偶見過敏性休克，同其他抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗生素一樣，氯霉素能拮抗青霉素和氨基糖苷類殺菌藥的作用。