【藥動(dòng)學(xué)】  本品口服吸收60%～85%，首關(guān)消除高于80%，5%以活性形式入血循環(huán)，tmax為1.2～2.4h，60%經(jīng)膽汁和糞便排出，13%由尿排出。t1/2為1.9h.

　　【藥理作用】  是洛伐他汀的甲基衍化物，是無(wú)活性的內(nèi)酯。辛伐他汀調(diào)血脂作用與洛伐他汀相似，但較洛伐他汀強(qiáng)1倍。升高HDL和apo AⅠ的 作用強(qiáng)于阿伐他汀。臨床試驗(yàn)證明，長(zhǎng)期應(yīng)用辛伐他汀在有效調(diào)血脂的同時(shí)，顯著延緩AS病變進(jìn)展和病情惡化，減少心臟事件和不穩(wěn)定心絞痛的發(fā)生。

　　【臨床應(yīng)用】  用于治療高膽固醇血癥、冠心病。

　　【不良反應(yīng)】  輕微而且為一時(shí)性?？梢?jiàn)腹痛、便秘、胃腸脹氣，極少見(jiàn)疲乏無(wú)力，頭痛。

　　【禁忌證】  活動(dòng)性肝炎或無(wú)法解釋的持續(xù)血清轉(zhuǎn)氨酶升高者禁用；孕婦和哺乳期婦女禁用。

　　☆☆☆☆考點(diǎn)4：考來(lái)烯胺（消膽胺）

　　考來(lái)烯胺是苯乙烯型強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂，其氯化物呈白色或淡黃色球狀顆?；蚍勰Ｂ饶芘c其他陰離子交換，1.6g消膽胺能結(jié)合膽鹽100mg.

　　【藥理作用】  在腸道通過(guò)離子交換與膽汁酸結(jié)合后發(fā)生下列作用：①被結(jié)合的膽汁酸失去活性，減少食物中脂類(lèi)（包括Ch）的吸收；②阻滯膽汁酸在 腸道的重吸收；③由于大量膽汁酸丟失，肝內(nèi)Ch經(jīng)7-α羥化酶的作用轉(zhuǎn)化為膽汁酸；④由于肝細(xì)胞中Ch減少，導(dǎo)致肝細(xì)胞表面LDL受體增加和活性增強(qiáng)；⑤ 大量含Ch的LDL經(jīng)受體進(jìn)入肝細(xì)胞，使血漿TC和LDL水平降低；⑥此過(guò)程中的HMG-CoA還原酶可有繼發(fā)活性增加，但不能補(bǔ)償Ch的減少，若與他汀 類(lèi)聯(lián)合應(yīng)用，有協(xié)同作用。

　　考來(lái)烯胺能降低TC和LDL-C，其強(qiáng)度與劑量有關(guān)，在一般劑量下能分別降低20%～25%和25%～45%，apo B也相應(yīng)降低，HDL幾無(wú)改變。對(duì)TG和VLDL的影響輕微而不恒定，用藥初期可能有所升高，然后逐漸恢復(fù)。

　　【臨床應(yīng)用】  適用于Ⅱa及Ⅱb型高脂蛋白血癥、家族性雜合子高脂蛋白血癥，多在用藥后4～7日見(jiàn)效，2周內(nèi)呈最大效應(yīng)。對(duì)純合子家族性高膽固醇血癥無(wú)效。對(duì)Ⅱb型高脂蛋白血癥者，應(yīng)與降TG和VLDL的藥物配合應(yīng)用。

　　【不良反應(yīng)】  由于本藥的劑量較大，又有特殊的臭味和一定的刺激性，少數(shù)人用后可能有便秘、腹脹、噯氣和食欲減退等，大部在2周后可逐漸消失；若便秘過(guò)久，應(yīng)該停藥。還有可能出現(xiàn)短時(shí)的氨基轉(zhuǎn)移酶升高、高氯酸血癥或脂肪痢等。

　　考來(lái)烯胺在腸腔內(nèi)與他汀類(lèi)、氯噻嗪、保泰松、苯巴比妥、洋地黃毒苷、甲狀腺素、口服抗凝藥、脂溶性維生素（A、D、E、K）、葉酸、鐵劑及某些抗生素等結(jié)合，影響這些藥物的吸收，應(yīng)盡量避免伍用，必要時(shí)可在服此藥1h前或4h后服上述藥物。

　　☆ 考點(diǎn)5：考來(lái)替泊（降膽寧）

　　考來(lái)替泊為二乙基五胺環(huán)氧氯丙烷的聚合物，是弱堿性陰離子交換樹(shù)脂，呈淡黃色，無(wú)臭無(wú)味，有親水性，含水分約50%，但是不溶于水。其藥理作用、 臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)與考來(lái)烯胺基本相同。對(duì)高膽固醇血癥，一般可使TC下降26%，LDL-C下降43%，TG下降22%，HDL-C升高37%， LDL/HDL比值降低57%.適用于Ⅱa型高脂蛋白血癥。

　　☆ ☆考點(diǎn)6：貝特類(lèi)（苯氧芳酸衍生物）

　　貝特類(lèi)主要有氯貝丁酯、吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特等。氯貝丁酯為最早的貝特類(lèi)藥物，由于不良反應(yīng)較大，現(xiàn)已少用。

　　【藥動(dòng)學(xué)】  一般口服吸收快而完全，在血液中與血漿蛋白結(jié)合，不易分布到外周組織，最后大部分在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合，少量以原形經(jīng)腎排出。因 化學(xué)結(jié)構(gòu)各異，代謝亦不同。吉非貝齊和苯扎貝特具活性酸形式，吸收后發(fā)揮作用快，持續(xù)時(shí)間短，t1/2僅1～2h；氯貝丁酯和非諾貝特需先水解成活性酸形 式始發(fā)揮作用，tmax約為4～5h，t1/2約13～20h.

　　【藥理作用與機(jī)制】  貝特類(lèi)既有調(diào)血脂作用也有非調(diào)脂作用。能降低血漿TG 20%～60%、VLDL-C 63%、TC 6%～25%、 LDL-C 26%；能升高HDL-C 10%～30%.但是各藥的作用強(qiáng)度不同，吉非貝齊、非諾貝特和苯扎貝特作用較強(qiáng)。非調(diào)脂方面有抗凝血、抗血栓和 抗炎性作用等，共同發(fā)揮抗AS效應(yīng)。

　　貝特類(lèi)調(diào)血脂的作用機(jī)制可能為：①抑制乙酰輔酶A羧化酶，減少脂肪酸從脂肪組織進(jìn)入肝臟合成TG及VLDL；②增強(qiáng)LPL活化，加速CM和 VLDL的分解代謝；③增加HDL的合成，減慢HDL的清除，促進(jìn)Ch逆化轉(zhuǎn)運(yùn)；④促進(jìn)LDL顆粒的清除。研究發(fā)現(xiàn)非諾貝特能激活類(lèi)固醇激素受體類(lèi)的核受 體（PPAR-α），調(diào)節(jié)LPL、apo CⅢ、apo A Ⅰ等基因的表達(dá)，降低apo CⅢ轉(zhuǎn)錄，增加LPL和apo A Ⅰ的生成。貝特類(lèi)非調(diào)血脂 作用的機(jī)制，可能與降低某些促凝血因子的活性，減少纖溶酶原激活物抑制物（PAI-1）的產(chǎn)生有關(guān)。其抗AS的炎性作用可能與貝特類(lèi)藥物作為PPAR的配 體有關(guān)。

　　【臨床應(yīng)用】  主用于原發(fā)性高三酰甘油血癥，對(duì)Ⅲ型高脂蛋白血癥和混合型高脂蛋白血癥也有較好的療效，也可用于2型糖尿病的高脂血癥。但是各藥 的效應(yīng)不同。如非諾貝特除調(diào)血脂外，尚可降低血尿酸水平，可用于伴有高尿酸血癥的患者。苯扎貝特能改善糖代謝，可用于糖尿病伴有高三酰甘油血癥患者。

　　【不良反應(yīng)】  一般耐受良好，不良反應(yīng)發(fā)生率約5%～10%.主要為消化道反應(yīng)，如食欲不振、惡心、腹脹等。其次為乏力、頭痛、失眠、皮疹、陽(yáng) 痿等。偶有肌痛、尿素氮增加、氨基轉(zhuǎn)移酶升高，停藥后可恢復(fù)。各藥的不良反應(yīng)不盡相同，氯貝丁酯不良反應(yīng)較多且嚴(yán)重，可致心律失常、膽囊炎和膽石癥等，胃 腸道腫瘤的發(fā)病率增加。

　　【禁忌癥】  有肝膽疾病、孕婦、兒童、腎功能不全者禁用。

　　【藥物相互作用】  與口服抗凝藥同用，可使抗凝活性增強(qiáng)，常需減少抗凝藥的劑量。與他汀類(lèi)藥聯(lián)合應(yīng)用，有增加肌病發(fā)生的可能。

　　【常用藥物】

　　1.吉非貝齊（諾衡）

　　口服吸收迅速而完全，tmax為1～2h，2～3天即達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃，平均Cmax為15～25mg/L，t1/2為1.5～2h，66%經(jīng)尿排出， 6%由糞便排出。降低血漿TG和VLDL-C起效快、穩(wěn)定，對(duì)血漿TG明顯增高和伴有HDL降低或LDL升高類(lèi)型的高脂血癥療效最好。長(zhǎng)期應(yīng)用可明顯降低 冠心病的死亡率。最近報(bào)道，此藥給LDL-C及TG正常而HDL低下的患者，可使HDL-C升高6%，TG降低31%，LDL-C無(wú)明顯變化，冠心病死亡 率減少22%.

　　2.非諾貝特（力平脂）

　　口服吸收快，約50%～75%被吸收，tmax為4小時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率99%，在腸道或肝臟轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)，t1/2為22小時(shí)，約66%隨尿 排泄。腎功不全者慎用。除有調(diào)血脂作用外，能明顯地降低血漿纖維蛋白原和血尿酸水平，降低血漿黏稠度，改善血流動(dòng)力學(xué)，冠狀動(dòng)脈造影證明能阻滯冠狀動(dòng)脈腔 的縮小。

　　3.苯扎貝特（必降脂）

　　口服易吸收，tmax為21h，排泄較快，48h后94.6%經(jīng)尿排出，3%由糞便排出，無(wú)蓄積性，腎功不全者應(yīng)慎用。作用及應(yīng)用同吉非貝齊，也 用于伴有血脂升高的2型糖尿病，除調(diào)血脂外可使空腹血糖降低10%，并降低血漿FFA、纖維蛋白原和糖化血紅蛋白，抑制血小板聚集。長(zhǎng)期應(yīng)用可使血漿Lp （a）水平降低，2年后降低36%.

　　☆☆☆考點(diǎn)7：煙酸

　　【藥動(dòng)學(xué)】  口服吸收迅速而完全，生物利用度95%，tmax為30～60min.若服用1g，1h內(nèi)血漿濃度可達(dá)15～30μg/ml.很少與血漿蛋白結(jié)合，迅速被肝、腎和脂肪組織攝取，代謝物及原形經(jīng)腎排出，t1/2為20～45min.

　　【藥理作用】  大劑量能降低血漿TG和VLDL，服后1～4h生效，使TG降低約20%～60%，作用強(qiáng)度與劑量隨高脂血癥類(lèi)型不同而異。降低 LDL作用慢而弱，用藥5～7天生效，3～5周達(dá)最大效應(yīng)，降低約10%～15%，若與膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂伍用，能降低至40%～60%.若再加他汀類(lèi)作用還 可加強(qiáng)。能升高血漿HDL 15%～35%.最近確認(rèn)煙酸為少有的降低Lp（a）藥物。

　　初步認(rèn)為，煙酸的調(diào)血脂作用機(jī)制，首先降低cAMF的水平，使脂肪酶的活性降低，脂肪組織中的TG不易分解放出FFA，肝臟合成TG的原料不足， 則難以進(jìn)一步合成和釋放VLDL，繼而LDL來(lái)源減少。煙酸升高HDL是由于使TG濃度降低導(dǎo)致HDL分解代謝減少所致。HDL的增加有利于Ch的逆行轉(zhuǎn) 運(yùn)，阻滯AS病變的發(fā)展。此外煙酸還能抑制TXA2的生成，增加PGI2的生成，發(fā)揮抑制血小板聚集和擴(kuò)張血管的作用。

　　【臨床應(yīng)用】  為廣譜調(diào)血脂藥，對(duì)多種高脂血癥均有一定效應(yīng)，對(duì)Ⅱb和Ⅳ型最好，適用于混合型高脂血癥、高三酰甘油血癥、低高密度脂蛋白血癥及高脂蛋白（a）血癥。長(zhǎng)期大規(guī)模觀察認(rèn)為能減少冠心病的發(fā)作和死亡率。若與他汀類(lèi)或貝特類(lèi)伍用，可提高療效。

　　【不良反應(yīng)】  由于用量較大，開(kāi)始數(shù)周常有皮膚潮紅及瘙癢等，故應(yīng)從小劑量開(kāi)始，逐漸增加劑量。若與阿司匹林伍用，可使反應(yīng)減輕。實(shí)驗(yàn)證明，阿 司匹林不僅能緩解煙酸所致的皮膚血管擴(kuò)張，還能延長(zhǎng)其半衰期，并防止煙酸所致的尿酸濃度升高。另外，煙酸刺激胃黏膜發(fā)生消化道癥狀，加重或引起消化道潰 瘍，餐時(shí)或餐后服用可以減輕。長(zhǎng)期應(yīng)用可致皮膚干燥、色素沉著或棘皮癥。個(gè)別患者可有肝功能異常、血尿酸增多、糖耐量降低等，停藥后可以恢復(fù)。

　　【禁忌證】  潰瘍病、糖尿病及肝功能異常者禁用。

　　☆考點(diǎn)8：普羅布考（丙丁酚）

　　【藥動(dòng)學(xué)】  口服吸收低于10%，且不規(guī)則，飯后服可增加吸收，tmax為24h.吸收后主要蓄積于脂肪組織和腎上腺，血清中濃度較低，在血清 中95%分布于脂蛋白的疏水核，在LDL、VLDL和HDL中分別占44.4%、38.2%和13%.服后4日內(nèi)糞便排出90%，僅有2%排于尿。健康者 單劑量口服3g，t1/2β約為23天，患者服用1g/天，12周的t1/2β為47天。長(zhǎng)期服用3～4個(gè)月達(dá)Css，停藥1.5～6個(gè)月后血藥濃度分別 降低60%和80%.

　　【藥理作用與機(jī)制】

　　1.抗氧化作用。能抑制ox-LDL的生成及其引起的一系列病變過(guò)程，如內(nèi)皮細(xì)胞損傷、單核細(xì)胞向內(nèi)皮下游走、清道夫受體攝取ox-LDL成泡沫細(xì)胞、VSMCs增殖及遷移等。

　　2.調(diào)血脂作用?？墒寡獫{TC下降10%～20%，LDL-C下降5%～15%，而HDL-C及apo AⅠ同時(shí)明顯下降，對(duì)血漿TG和VLDL一般無(wú)影響。若與他汀類(lèi)或膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂伍用，可增強(qiáng)調(diào)血脂作用。

　　3.對(duì)AS病變的影響。較長(zhǎng)期應(yīng)用可使冠心病發(fā)病率降低，已形成的AS病變停止發(fā)展或消退，黃色瘤明顯縮小或消除。

　　普羅布考為疏水性抗氧化劑，抗氧化作用是α維生素E的5～6倍。進(jìn)入體內(nèi)后分布于各脂蛋白，它本身被氧化為普羅布考自由基，阻斷脂質(zhì)過(guò)氧化，減少 脂質(zhì)過(guò)氧化物（LPO）的產(chǎn)生，減少AS病變的一系列過(guò)程。同時(shí)普羅布考能抑制HMG-CoA還原酶，使Ch合成減少，并能通過(guò)受體及非受體途徑增加 LDL的清除，血漿LDL-C水平降低。對(duì)HDL可能是提高CE轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）和apo E的血漿濃度，使HDL顆粒中Ch減少（HDL2減少， HDL3增加），HDL顆粒變小，而數(shù)量和活性提高，增加了HDL的轉(zhuǎn)運(yùn)效率，使Ch逆轉(zhuǎn)運(yùn)清除加快。自由基化的普羅布考可被維生素C等還原恢復(fù)活性。普 羅布考的抗AS作用可能是抗氧化和調(diào)血脂作用的綜合結(jié)果。

　　【臨床應(yīng)用】  用于各類(lèi)型的高膽固醇血癥，包括純合子和雜合子家族性高膽固醇血癥，若與其他降低Ch藥伍用可使效果加強(qiáng)。較長(zhǎng)期服用可使肌腱黃 色瘤消退，阻滯AS病變發(fā)展或消退，冠心病發(fā)病率降低。對(duì)繼發(fā)于腎病綜合征或糖尿病的Ⅱ型脂蛋白血癥也有效。有報(bào)道稱普羅布考可預(yù)防PTCA后的再狹窄。

　　【不良反應(yīng)】  不良反應(yīng)少而輕，以胃腸道反應(yīng)為主，如腹瀉、腹脹、腹痛、惡心等，偶有嗜酸性細(xì)胞增多、肝功能異常、高尿酸血癥、高血糖、血小板減少、肌病、感覺(jué)異常等。臨床曾發(fā)現(xiàn)使Q-T延長(zhǎng)者，但未見(jiàn)心律失常。

　　【禁忌證】  用藥期間注意ECG的變化，QT延長(zhǎng)者慎用。不宜與能延長(zhǎng)Q-T的藥物同用。對(duì)近期有心肌損傷者禁用。孕婦及小兒禁用。

　　☆考點(diǎn)9：n-6型多烯脂肪酸

　　來(lái)源于植物油的n-6 PUFAs，主要有亞油酸（LA）和γ-亞麻酸（γ-LNA）。常用的有月見(jiàn)草油和亞油酸。

　　月見(jiàn)草油是從月見(jiàn)草子中提取的油脂，其中含亞油酸約70%，γ-亞麻酸占6%～9%.制劑中的亞油酸和γ-亞麻酸本身有較弱的調(diào)血脂作用，后者在 體內(nèi)有可能轉(zhuǎn)化為DGLA（dihomo-γ-linolenic acid），經(jīng)第一系列前列腺素代謝產(chǎn)生PGE1，呈現(xiàn)調(diào)血脂、抗血小板等抗AS效 應(yīng)，用于防治冠心病、心肌梗死等。但是作用較弱，再加它仍有轉(zhuǎn)化為AA而參與第二系列前列腺素代謝的可能，故作用復(fù)雜，臨床效果不一，需深入研究。

　　亞油酸來(lái)源于植物油，進(jìn)入體內(nèi)后能轉(zhuǎn)化為系列n-6 PUFAs，發(fā)揮調(diào)血脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，常將其做成膠丸，或與其他調(diào)血脂藥和抗氧化藥配合制成復(fù)方制劑應(yīng)用。

　　☆考點(diǎn)10：黏多糖和多糖類(lèi)

　　黏多糖類(lèi)的典型代表為肝素。肝素因抗凝血作用過(guò)強(qiáng)，且口服無(wú)效，不便應(yīng)用，為此人們研究有類(lèi)似肝素的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用又無(wú)不利于抗動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)副作用的低分子量肝素和類(lèi)肝素。

　　低分子量肝素（LMWH）是由肝素解聚而成，平均分子量為4～6kD.由于分子量低，生物利用度較高，與血漿、血小板、血管壁蛋白結(jié)合的親和力較 低，抗凝血因子Ⅹa活力大于抗凝血因子Ⅱa活力，而抗凝血作用較弱，抗血栓形成的作用較強(qiáng)。主要用于不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗死、PIEA后再狹窄等。

　　天然類(lèi)肝素是存在于生物體類(lèi)似肝素結(jié)構(gòu)的一類(lèi)物質(zhì)，如硫酸乙酰肝素、硫酸皮膚素、硫酸軟骨素及冠心舒等。冠心舒（腦心舒）是從豬腸黏膜提取的硫酸 乙酰肝素、硫酸皮膚素和硫酸軟骨素的復(fù)合物。它們有抗Ⅱa作用弱、抗Ⅹa作用強(qiáng)和半衰期更長(zhǎng)的特點(diǎn)。研究證明，冠心舒有調(diào)血脂、降低心肌耗氧量、抗血小板 聚集、保護(hù)血管內(nèi)皮和阻滯動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成等作用，用于心及腦缺血性病癥，最近又證明冠心舒具有與肝素相同強(qiáng)度的抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖作用，而抗凝 血作用僅為肝素的1/47，且口服有效，表明天然類(lèi)肝素可能是有較好前景的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥。

　　酸性糖酯類(lèi)如糖酐酯、藻酸雙酯鈉等也具有肝素樣的藥理特性，能調(diào)血脂、抗血栓形成、保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮、阻滯動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)展等。臨床用于缺血性心腦血管病。