【關(guān)鍵詞】  子宮內(nèi)膜異位癥

　　子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis ，EM）是一種常見的婦科疾病，嚴重影響中青年婦女的健康和生活質(zhì)量。EM是一種良性疾病，但它表現(xiàn)的細胞增生、浸潤和復發(fā)性，使它成為難治之癥。雖然現(xiàn)今的研究日見深入，但發(fā)病機制尚未解釋清楚。在眾多病因?qū)W說中，最為接受的學說是Sampson的經(jīng)血逆流學說。大量研究證實，經(jīng)期逆流的子宮內(nèi)膜只有在免疫缺陷的基礎(chǔ)上才發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥，子宮內(nèi)膜異位癥患者的血清和腹腔液中多種細胞介導的免疫成分發(fā)生變化，這些免疫成分的改變降低了機體對異位子宮內(nèi)膜的免疫監(jiān)視、識別和破壞，并可能促進異位子宮內(nèi)膜的種植。近年來，很多學者研究了免疫系統(tǒng)在EM發(fā)病機制中所起的作用，現(xiàn)將有關(guān)的免疫學研究進展作一綜述。

　　1  體液免疫的改變

　　研究表明，子宮內(nèi)膜異位癥患者血中的免疫球蛋白升高、多克隆B細胞活化、出現(xiàn)多種自身抗體，抗子宮內(nèi)膜、抗卵巢組織的自身抗體及抗組蛋白、抗磷脂及抗多核苷酸抗體效價都明顯升高[1].還有研究表明，子宮內(nèi)膜異位癥患者抗碳酸酐酶的自身抗體出現(xiàn)頻率較高，在合并不孕的患者中更高[2].其他研究也證明在子宮內(nèi)膜異位癥患者的血清、腹腔液及內(nèi)膜組織中有高水平的抗子宮內(nèi)膜抗體，但抗體水平不與疾病的嚴重程度正相關(guān)，相反，隨著疾病期別的增高，抗體水平下降[3].有研究認為CA125水平的上升與子宮內(nèi)膜異位癥的存在無關(guān)[4].也有研究認為輕度子宮內(nèi)膜異位癥患者血漿中CA125上升不明顯，在重癥者血漿中明顯[5]，但大多數(shù)研究認為CA125對子宮內(nèi)膜異位癥的診斷特異性不強。最近許多研究表明，在子宮內(nèi)膜細胞的異位種植過程中，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）可通過促進內(nèi)膜細胞的異位黏附，降解細胞外基質(zhì)（ECM），穿透基底膜而發(fā)揮重要作用[6，7].MMPs可能參與子宮內(nèi)膜的發(fā)病，在子宮內(nèi)膜異位癥患者中，經(jīng)期脫落的內(nèi)膜中存在某些MMPs表達異常，且伴有對孕激素敏感性的降低[8].Ueda等[9]對43例有活性的子宮內(nèi)膜異位病灶及20例無活性的病灶進行研究發(fā)現(xiàn)有活性的異位子宮內(nèi)膜中MMP-2、9和MT1-MMP mRNA的表達量明顯高于正常內(nèi)膜，提示在盆腔子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病過程中，MMPs的表達異?？赡苁莾?nèi)膜具有侵入性的重要因素。Sillem等[10]在體外實驗中，檢測月經(jīng)周期正常的19例子宮內(nèi)膜異位癥及32例無子宮內(nèi)膜異位癥患者內(nèi)膜中MMPs水平，發(fā)現(xiàn)MMP-3的水平最高，MMP-1和MMP-2的水平中等，MMP-9的水平最低，TIMP-1的水平明顯高于TIMP-2，經(jīng)孕激素治療后，MMP-1和MMP-3分泌減少，而MMP-2的分泌不受孕激素的影響，腫瘤壞死因子（TNF）上調(diào)MMP-3的水平，而白細胞介素1僅增加異位子宮內(nèi)膜MMP-3的分泌，認為白細胞介素1上調(diào)異位子宮內(nèi)膜中MMP-3的水平，從而增加了內(nèi)膜侵襲力。近年來認為子宮內(nèi)膜異位癥患者體液免疫異常是繼發(fā)于細胞免疫功能缺陷，各種免疫細胞及其分泌的細胞因子在子宮內(nèi)膜異位癥的病理生理中起著更為重要的作用[11].

　　2  細胞免疫的改變

　　機體在對抗自身及外來抗原入侵的過程中，以Th1細胞介導的細胞免疫為主，有研究認為，子宮內(nèi)膜異位癥患者體液免疫異常繼發(fā)于細胞免疫功能缺陷，各種免疫細胞及其分泌的細胞因子在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病中起重要作用[12].實驗表明，子宮內(nèi)膜異位癥患者的細胞免疫功能有改變，但這些改變似乎是功能性的，并不至于影響全身的免疫反應，主要涉及幾類免疫細胞[13].子宮內(nèi)膜異位癥患者子宮內(nèi)膜細胞、免疫細胞和巨噬細胞分泌較高水平的各種細胞因子，刺激eNOS的合成及釋放NO[14].

　　2.1  NK細胞  Oosterlynck等[15]提出，外周血的這種細胞毒作用主要是由NK細胞介導的，NK細胞對子宮內(nèi)膜細胞特異性識別和溶解作用的缺陷，可能是子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。有資料表明，子宮內(nèi)膜異位癥患者外周血及腹水中NK細胞的細胞毒活性明顯下降[15-16]，且期別越晚下降越明顯[16].進一步研究，以51CR標記子宮內(nèi)膜異位癥患者的內(nèi)膜細胞為靶細胞，而周圍血中淋巴細胞為作用細胞，可證實子宮內(nèi)膜異位癥患者的周圍血中淋巴細胞使靶細胞的細胞毒性作用下降[17].有研究觀察到異位子宮內(nèi)膜組織培養(yǎng)的上清液對正常婦女的NK細胞活性有抑制作用，而正常腹膜及肌瘤組織培養(yǎng)的上清夜則無此抑制作用。NK細胞對子宮內(nèi)膜細胞的吞噬作用約為它對K562細胞的1/3，但子宮內(nèi)膜異位癥患者與肌瘤患者的NK細胞吞噬K562細胞的活性無差異，提示內(nèi)膜組織細胞分泌的免疫抑制因子具組織特異性[18].實驗發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液和外周血中分離的NK細胞，其殺傷抑制性受體呈高表達[19].

　　2.2  單核/巨噬細胞  單核/巨噬細胞除本身吞噬功能外，可對子宮內(nèi)膜異位細胞起識別作用，其分泌產(chǎn)物還可刺激或抑制其他免疫細胞的活性。周圍血中單核細胞及腹腔巨噬細胞對自身子宮內(nèi)膜細胞的作用與子宮內(nèi)膜異位的有無、嚴重程度、免疫細胞來源及分泌功能密切相關(guān)。體外實驗證實：腹腔巨噬細胞可抑制子宮內(nèi)膜異位癥患者及對照組子宮內(nèi)膜細胞的增生；而周圍血中單核細胞抑制正常者在位子宮內(nèi)膜細胞的增生，卻加強子宮內(nèi)膜異位癥者在位子宮內(nèi)膜的增生[20].研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔內(nèi)單核巨噬細胞活性增強，數(shù)目增加，分泌大量的炎性介質(zhì)，如白細胞介素（IL）1、6及TNFα等，為子宮內(nèi)膜異位增殖創(chuàng)造條件[21]，另一方面，種植的子宮內(nèi)膜組織也通過旁分泌和自分泌機制與巨噬細胞之間有密切的相互作用[22].在子宮內(nèi)膜異位癥患者的腹腔液中，巨噬細胞數(shù)量增加，但其受體表達減少，因而清除異位子宮內(nèi)膜的活性降低；另有研究發(fā)現(xiàn)，IL-6能上調(diào)異位子宮內(nèi)膜細胞合成和分泌ENDO-I，而ENDO-I能與巨噬細胞黏附，從而降低巨噬細胞的黏附性，抑制其吞噬功能，同時ENDO-I又可上調(diào)IL-6，這樣，在病灶局部形成一個正反饋，使異位子宮內(nèi)膜逃逸吞噬，得以生存和發(fā)展[23].

　　2.3  T淋巴細胞  在子宮內(nèi)膜異位癥患者的腹腔液和病灶部位，淋巴細胞的數(shù)量增加，但其功能受到抑制，對腹腔異位子宮內(nèi)膜細胞的清除力下降。這可能與IL-8上調(diào)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞Fas配體的表達、促進T細胞凋亡有關(guān)[24].Oosterlynek等[25]觀察到T細胞、巨噬細胞和CD56+/CD66+NK細胞可常在異位子宮內(nèi)膜中發(fā)現(xiàn)。進一步研究表明相對于在位子宮內(nèi)膜，在異位子宮內(nèi)膜基質(zhì)中T細胞、CD4+、CD8+、CD11+和VLA-1+白細胞的比例上升，而CD56+細胞比例下降[26].還有研究表明相對于子宮內(nèi)膜異位癥患者的在位子宮內(nèi)膜及對照組的在位子宮內(nèi)膜、異位子宮內(nèi)膜中T細胞的比例上升，而CD68+巨噬細胞、CD57+NK細胞的比例下降[27].

　　2.4  腹腔液中細胞因子的研究  子宮內(nèi)膜異位癥者腹腔液中的白細胞除具有高度免疫反應性外，許多細胞因子包括TNFα、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、INF-γ在子宮內(nèi)膜異位癥者中均升高，它們可能與疾病的進展有關(guān)。大量報道證實，子宮內(nèi)膜異位癥患者體內(nèi)IL-1水平增高，特別在Ⅰ、Ⅱ期患者[28].IL-1是一種主要的前炎癥因子，它通過形成IL-1/IL-1RⅠ/受體輔助蛋白（IL-1 Racp）復合物，激活下游信號轉(zhuǎn)導；IL-1RⅡ抑制性受體能與IL-1RⅠ競爭結(jié)合IL-1，卻不能轉(zhuǎn)導下游信號。IL-1RⅡ與IL-1結(jié)合的部位是位于細胞外N端的第332個氨基酸，而細胞內(nèi)C端的第29個氨基酸無細胞內(nèi)受體轉(zhuǎn)導功能，因此IL-1RⅡ僅作為一種“偽”受體，可阻斷IL-1結(jié)合IL-1RⅠ引起的信號轉(zhuǎn)導，在IL-1生物活性的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用[29].IL-6屬Th2類細胞因子，可反映機體的體液免疫狀態(tài)。有研究顯示，子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中IL-6水平升高[30].有學者發(fā)現(xiàn)，異位子宮內(nèi)膜細胞分泌IL-6的水平及IL-6 mRNA的陽性表達率均高于正常子宮內(nèi)膜[31].異位子宮內(nèi)膜組織大量分泌的IL-6可以通過調(diào)節(jié)T、B細胞功能、激活巨噬細胞等途徑加速或加劇子宮內(nèi)膜局部的免疫反應和炎癥反應，并由免疫細胞釋放一系列活性細胞因子，促進異位子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)移、定位和生長，在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用?；罨木奘杉毎部煞置贗L-6，IL-6作用于異位病灶，進一步正反饋激活巨噬細胞，使病變得以不斷發(fā)展；同時IL-6還可誘導血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達，利于逆流的子宮內(nèi)膜細胞在腹腔中存活、生長、侵入[32].血管形成因子對于子宮內(nèi)膜異位的形成也很重要。子宮內(nèi)膜異位癥患者的血管形成活性高于正常人，子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中VEGF升高[33].動物實驗發(fā)現(xiàn)，在人子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞與裸小鼠的腹膜間皮細胞黏附的第1天，小鼠子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞中已有VEGF mRNA的表達[34]，這說明子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞分泌的VEGF很可能是異位病灶中最早的促血管生成因子。以后的離體實驗均證明，子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞具有分泌VEGF的功能[35，36].總之，近年來細胞因子以及細胞免疫在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病中的作用越來越受到重視。對異位、在位的子宮內(nèi)膜細胞及其相互作用的免疫學研究提示異位的子宮內(nèi)膜可逃離免疫監(jiān)控和破壞，并產(chǎn)生各種免疫抑制因子。子宮內(nèi)膜異位癥患者不僅免疫系統(tǒng)及腹腔的局部環(huán)境有改變，而且子宮內(nèi)膜本身也有內(nèi)在的差異性，其原因也需進一步研究。

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