《藥學(xué)專業(yè)知識(shí)一》第二章：藥物的結(jié)構(gòu)與作用考點(diǎn)

2021-03-05 10:39 來源：醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)

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考點(diǎn)一、常見的化學(xué)骨架及名稱舉例

考點(diǎn)二、非共價(jià)鍵的鍵合類型

鍵合類型	特點(diǎn)	代表藥物
離子鍵（鹽鍵）	（1）鍵能最強(qiáng)（400?4000kJ/mol）（2）可增加藥物的活性	（1）叔胺結(jié)構(gòu)：去甲腎上腺素質(zhì)子化后與β2受體（2）季銨結(jié)構(gòu)：氯貝膽堿與M膽堿受體
氫鍵	（1）最常見的、最基本的鍵合形式（2）降低體系總能量（鍵能10?40kJ/mol）	羰基、羥基等易存在；如碳酸、磺酰胺和碳酸酐酶結(jié)合
		分子內(nèi)氫鍵：水楊酸甲酯（治療肌肉疼痛）
		分子間氫鍵：對(duì)羥基苯甲酸甲酯（抑制細(xì)菌生長）
離子-偶極和偶極-偶極相互作用	（1）偶極-偶極鍵能5~25kJ/mo1 （2）穩(wěn)定藥物受體復(fù)合物	酰胺、酯、酰鹵及羰基化合物：如鎮(zhèn)痛藥美沙酮與阿片受體（美沙酮與哌替啶空間構(gòu)象相似）
電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物	（1）降低藥物與靶標(biāo)作用的能量（2）屬分子間偶極-偶極相互作用	抗瘧藥氯喹
疏水性相互作用	降低體系能量	多數(shù)藥物的烷基、苯基等基團(tuán)與作用靶點(diǎn)
范德華力	（1）鍵能最弱：0.05?40kJ/mol （2）非常普遍（3）隨著分子間的距離縮短而加強(qiáng)	——
金屬離子絡(luò)合物	（1）最常見和穩(wěn)定的是五元環(huán)和六元螯合環(huán) （2）易結(jié)合氨基酸、蛋白質(zhì) （3）可作金屬中毒的解毒劑	（1）抗腫瘤藥物：鉑金屬絡(luò)合物（2）二巰基丙醇可作為銻、砷、汞的螯合解毒劑

考點(diǎn)三、藥物溶解性分類

分類	特點(diǎn)	體內(nèi)吸收	代表藥物
第Ⅰ類	高水溶解性、高滲透性的兩親性分子藥物	吸收取決于溶出度	普萘洛爾、依那普利地爾硫?
第Ⅱ類	低水溶解性、高滲透性的親脂性分子藥物	吸收取決于溶解度	雙氯芬酸、吡羅昔康卡馬西平
第Ⅲ類	高水溶解性、低滲透性的水溶性分子藥物	吸收受滲透效率影響	雷尼替丁、阿替洛爾納多洛爾
第Ⅳ類	低水溶解性、低滲透性的疏水性分子藥物	吸收比較困難	特非那定、酮洛芬、呋塞米

考點(diǎn)四、藥物結(jié)構(gòu)中的取代基對(duì)生物活性影響

化學(xué)基團(tuán)	對(duì)生物活性的影響	具體藥物
烴基	（1）脂溶性↑（每增加1C，logP為原來2?4倍）（2）降低分子的解離度（3）位阻↑，穩(wěn)定性↑	環(huán)己巴比妥引入甲基→海索比妥，不易解離
鹵素	（1）脂溶性↑（每增加一個(gè)鹵素原子，logP為原來4?20倍）（2）吸電子基，作用時(shí)間延長（3）改變電子分布，與受體的電性結(jié)合↑	安定作用：氟奮乃靜＞奮乃靜抗炎作用：醋酸氟代氫化可的松＞醋酸氫化可的松
羥基	（1）水溶性↑ （2）與受體結(jié)和力↑	脂肪鏈：活性、毒性降低芳環(huán)：分子解離度↑
巰基	（1）還原能力強(qiáng)（二硫化物）（2）親核性強(qiáng)（解毒）	二巰丙醇與重金屬成絡(luò)合物，金、汞及含砷化合物中毒解救
醚和硫醚	（1）醚：易于通過生物膜（2）硫醚：可氧化成亞砜或砜，極性↑、水溶性↑	阿苯達(dá)唑氧化成亞砜，活性↑
磺酸	（1）水溶性↑，解離度↑，不易通過生物膜（2）活性降低，毒性降低	巰嘌呤引入磺酸得磺巰嘌呤鈉
羧酸	（1）羧酸成鹽，水溶性↑ （2）羧酸成酯，脂溶性↑，易吸收，活性↑	羥嗪-西替利嗪（無中樞副作用）頭孢呋辛-頭孢呋辛酯（前藥）
酯	（1）脂溶性↑ （2）前藥，吸收↑，降低酸性，減少刺激	—
胺類	（1）堿性（2）未共用電子對(duì)，氫鍵接受體（3）活性：伯胺＞仲胺＞叔胺。季銨易電離成穩(wěn)定的銨離子，水溶性大，不易通過生物膜和血-腦屏障，以致口服吸收不好，也無中樞作用	—
芳香胺	潛在毒性，代謝產(chǎn)生強(qiáng)親電性亞胺-醌	雙氯芬酸、對(duì)乙酰氨基酚
酰胺	（1）氨基結(jié)構(gòu)的修飾保護(hù) （2）生成氫鍵，與受體結(jié)合能力↑ （3）酰胺鍵易發(fā)生互變異構(gòu)，極性↑對(duì)活性不利	—

考點(diǎn)五、藥物手性結(jié)構(gòu)對(duì)藥物活性的影響

當(dāng)藥物分子結(jié)構(gòu)中引入手性中心后，得到一對(duì)互為實(shí)物與鏡像的對(duì)映異構(gòu)體。含有手性中心的藥物稱為手性藥物，手性藥物的對(duì)映體之間藥物活性的差異如下：

（一）對(duì)映異構(gòu)體之間具有等同的藥理活性和強(qiáng)度

多數(shù)Ⅰ類抗心律失常藥的兩對(duì)映體具有類似的電生理活性。如氟卡尼、普羅帕酮的兩個(gè)對(duì)映體。

（二）對(duì)映異構(gòu)體之間產(chǎn)生相同的藥理活性，但強(qiáng)弱不同

藥物	旋光性	作用
抗菌藥氧氟沙星	（S）-（+）-對(duì)映體	細(xì)菌旋轉(zhuǎn)酶抑制活性是右旋9.3倍，消旋體的1.3倍現(xiàn)左氧氟沙星已取代消旋氧氟沙星
	（R）-（-）-對(duì)映體
抗過敏藥氯苯那敏	右旋	右旋體的活性高于左旋體
	左旋	—
萘普生	（S）-（+）-對(duì)映體	（S）-（+）-對(duì)映體的抗炎和解熱鎮(zhèn)痛活性約為（R）-（-）-對(duì)映體的10～20倍
	（R）-（-）-對(duì)映體

（三）對(duì)映異構(gòu)體中一個(gè)有活性，一個(gè)沒有活性

例如抗高血壓藥物L(fēng)-甲基多巴，僅L-構(gòu)型的化合物有效。氨己烯酸只有（S）-對(duì)映體是GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑。芳乙醇胺類β受體阻斷劑藥索他洛爾的R-異構(gòu)體遠(yuǎn)大于S-異構(gòu)體，芳氧丙醇胺類阿替洛爾則相反。

（四）對(duì)映異構(gòu)體之間產(chǎn)生相反的活性

藥物	對(duì)映體/藥理作用	對(duì)映體/相反的作用
哌西拉朵	（+）/阿片受體激動(dòng)藥，鎮(zhèn)痛作用	（-）/阿片受體拮抗作用
扎考必利	（R）/5-HT3受體拮抗藥，抗精神病	（S）/5-HT3受體激動(dòng)藥
依托唑啉	（-）/利尿	（+）/抗利尿
異丙腎上腺素	（R）/β-受體激動(dòng)作用	（S）/β-受體拮抗作用

（五）對(duì)映異構(gòu)體之間產(chǎn)生不同類型的藥理活性

這類藥物通過作用于不同的靶器官、組織而呈現(xiàn)不同的作用模式。右丙氧酚是鎮(zhèn)痛藥，而左丙氧酚則為鎮(zhèn)咳藥。麻黃堿為血管收縮藥和平喘藥，異構(gòu)體偽麻黃堿僅為支氣管擴(kuò)張藥。對(duì)映異構(gòu)體奎寧為抗瘧藥，奎尼丁則為抗心律失常藥。

（六）一種對(duì)映體具有藥理活性，另一對(duì)映體具有毒性作用

藥物	治療作用的對(duì)映體	產(chǎn)生毒副作用的對(duì)映體
氯胺酮	（R）-對(duì)映體，安眠鎮(zhèn)痛	（S）-對(duì)映體，術(shù)后幻覺
青霉胺	S-（-）-對(duì)映體，免疫抑制，抗風(fēng)濕	R-（+）-對(duì)映體，致癌
四咪唑	（S）-對(duì)映體，廣譜驅(qū)蟲藥	（R）-對(duì)映體，嘔吐
米安色林	（S）-對(duì)映體，抗憂郁	（R）-對(duì)映體，細(xì)胞毒作用
左旋多巴	（S）-對(duì)映體，抗震顫麻痹	（R）-對(duì)映體，競(jìng)爭(zhēng)性拮抗