《藥學(xué)專業(yè)知識一》第二章：藥物的結(jié)構(gòu)與作用考點
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考點一、常見的化學(xué)骨架及名稱舉例
考點二、非共價鍵的鍵合類型
鍵合 | 特點 | 代表藥物 |
離子鍵 | （1）鍵能最強（400?4000kJ/mol） | （1）叔胺結(jié)構(gòu)：去甲腎上腺素質(zhì)子化后與β2受體 |
氫鍵 | （1）最常見的、最基本的鍵合形式 | 羰基、羥基等易存在；如碳酸、磺酰胺和碳酸酐酶結(jié)合 |
分子內(nèi)氫鍵：水楊酸甲酯（治療肌肉疼痛） | ||
分子間氫鍵：對羥基苯甲酸甲酯（抑制細菌生長） | ||
離子-偶極和偶極-偶極相互作用 | （1）偶極-偶極鍵能5~25kJ/mo1 | 酰胺、酯、酰鹵及羰基化合物：如鎮(zhèn)痛藥美沙酮與阿片受體（美沙酮與哌替啶空間構(gòu)象相似） |
電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物 | （1）降低藥物與靶標(biāo)作用的能量 | 抗瘧藥氯喹 |
疏水性相互作用 | 降低體系能量 | 多數(shù)藥物的烷基、苯基等基團與作用靶點 |
范德華力 | （1）鍵能最弱：0.05?40kJ/mol | —— |
金屬離子絡(luò)合物 | （1）最常見和穩(wěn)定的是五元環(huán)和六元螯合環(huán) | （1）抗腫瘤藥物：鉑金屬絡(luò)合物 |
考點三、藥物溶解性分類
分類 | 特點 | 體內(nèi)吸收 | 代表藥物 |
第Ⅰ類 | 高水溶解性、高滲透性的兩親性分子藥物 | 吸收取決于溶出度 | 普萘洛爾、依那普利 |
第Ⅱ類 | 低水溶解性、高滲透性的親脂性分子藥物 | 吸收取決于溶解度 | 雙氯芬酸、吡羅昔康 |
第Ⅲ類 | 高水溶解性、低滲透性的水溶性分子藥物 | 吸收受滲透效率影響 | 雷尼替丁、阿替洛爾 |
第Ⅳ類 | 低水溶解性、低滲透性的疏水性分子藥物 | 吸收比較困難 | 特非那定、酮洛芬、呋塞米 |
考點四、藥物結(jié)構(gòu)中的取代基對生物活性影響
化學(xué)基團 | 對生物活性的影響 | 具體藥物 |
烴基 | （1）脂溶性↑（每增加1C，logP為原來2?4倍） | 環(huán)己巴比妥引入甲基→海索比妥，不易解離 |
鹵素 | （1）脂溶性↑（每增加一個鹵素原子，logP為原來4?20倍） | 安定作用：氟奮乃靜＞奮乃靜 |
羥基 | （1）水溶性↑ | 脂肪鏈：活性、毒性降低 |
巰基 | （1）還原能力強（二硫化物） | 二巰丙醇與重金屬成絡(luò)合物，金、汞及含砷化合物中毒解救 |
醚和硫醚 | （1）醚：易于通過生物膜 | 阿苯達唑氧化成亞砜，活性↑ |
磺酸 | （1）水溶性↑，解離度↑，不易通過生物膜 | 巰嘌呤引入磺酸得磺巰嘌呤鈉 |
羧酸 | （1）羧酸成鹽，水溶性↑ | 羥嗪-西替利嗪（無中樞副作用） |
酯 | （1）脂溶性↑ | — |
胺類 | （1）堿性 | — |
芳香胺 | 潛在毒性，代謝產(chǎn)生強親電性亞胺-醌 | 雙氯芬酸、對乙酰氨基酚 |
酰胺 | （1）氨基結(jié)構(gòu)的修飾保護 | — |
考點五、藥物手性結(jié)構(gòu)對藥物活性的影響
當(dāng)藥物分子結(jié)構(gòu)中引入手性中心后，得到一對互為實物與鏡像的對映異構(gòu)體。含有手性中心的藥物稱為手性藥物，手性藥物的對映體之間藥物活性的差異如下：
（一）對映異構(gòu)體之間具有等同的藥理活性和強度
多數(shù)Ⅰ類抗心律失常藥的兩對映體具有類似的電生理活性。如氟卡尼、普羅帕酮的兩個對映體。
（二）對映異構(gòu)體之間產(chǎn)生相同的藥理活性，但強弱不同
藥物 | 旋光性 | 作用 |
抗菌藥氧氟沙星 | （S）-（+）-對映體 | 細菌旋轉(zhuǎn)酶抑制活性是右旋9.3倍，消旋體的1.3倍 |
（R）-（-）-對映體 | ||
抗過敏藥氯苯那敏 | 右旋 | 右旋體的活性高于左旋體 |
左旋 | — | |
萘普生 | （S）-（+）-對映體 | （S）-（+）-對映體的抗炎和解熱鎮(zhèn)痛活性約為 |
（R）-（-）-對映體 |
（三）對映異構(gòu)體中一個有活性，一個沒有活性
例如抗高血壓藥物L(fēng)-甲基多巴，僅L-構(gòu)型的化合物有效。氨己烯酸只有（S）-對映體是GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑。芳乙醇胺類β受體阻斷劑藥索他洛爾的R-異構(gòu)體遠大于S-異構(gòu)體，芳氧丙醇胺類阿替洛爾則相反。
（四）對映異構(gòu)體之間產(chǎn)生相反的活性
藥物 | 對映體/藥理作用 | 對映體/相反的作用 |
哌西拉朵 | （+）/阿片受體激動藥，鎮(zhèn)痛作用 | （-）/阿片受體拮抗作用 |
扎考必利 | （R）/5-HT3受體拮抗藥，抗精神病 | （S）/5-HT3受體激動藥 |
依托唑啉 | （-）/利尿 | （+）/抗利尿 |
異丙腎上腺素 | （R）/β-受體激動作用 | （S）/β-受體拮抗作用 |
（五）對映異構(gòu)體之間產(chǎn)生不同類型的藥理活性
這類藥物通過作用于不同的靶器官、組織而呈現(xiàn)不同的作用模式。右丙氧酚是鎮(zhèn)痛藥，而左丙氧酚則為鎮(zhèn)咳藥。麻黃堿為血管收縮藥和平喘藥，異構(gòu)體偽麻黃堿僅為支氣管擴張藥。對映異構(gòu)體奎寧為抗瘧藥，奎尼丁則為抗心律失常藥。
（六）一種對映體具有藥理活性，另一對映體具有毒性作用
藥物 | 治療作用的對映體 | 產(chǎn)生毒副作用的對映體 |
氯胺酮 | （R）-對映體，安眠鎮(zhèn)痛 | （S）-對映體，術(shù)后幻覺 |
青霉胺 | S-（-）-對映體，免疫抑制，抗風(fēng)濕 | R-（+）-對映體，致癌 |
四咪唑 | （S）-對映體，廣譜驅(qū)蟲藥 | （R）-對映體，嘔吐 |
米安色林 | （S）-對映體，抗憂郁 | （R）-對映體，細胞毒作用 |
左旋多巴 | （S）-對映體，抗震顫麻痹 | （R）-對映體，競爭性拮抗 |
抗結(jié)核藥乙胺丁醇、局麻藥丙胺卡因的對映體都為一個有藥理活性，一個具有毒性作用。
考點六、藥物結(jié)構(gòu)與第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律
藥物結(jié)合反應(yīng)是在酶的催化下將葡萄糖醛酸、氨基酸、谷胱甘肽、硫酸鹽等內(nèi)源性的極性小分子結(jié)合到第Ⅰ相的藥物代謝產(chǎn)物中或藥物分子中。藥物通過結(jié)合去活化以及產(chǎn)生水溶性的代謝物有利于從尿和膽汁中排泄。
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