PD與紋狀體內的多巴胺（DA）含量顯著減少有關。目前較公認的學說為“多巴胺學說”和“氧化應激學說”。前者指出DA合成減少使紋狀體DA含量降低，黑質-紋狀體通路多巴胺能與膽堿能神經功能平衡失調，膽堿能神經元活性相對增高，使錐體外系功能亢進，發(fā)生震顫性麻痹。

后者解釋了黑質多巴胺能神經元變性的原因，即在氧化應激時，PD患者DA氧化代謝過程中產生大量H2O2和超氧陰離子，在黑質部位Fe2+催化下，進一步生成毒性更大的羥自由基，而此時黑質線粒體呼吸鏈的復合物I活性下降，抗氧化物（特別是谷胱甘肽）消失，無法清除自由基，因此，自由基通過氧化神經膜類脂、破壞DA神經元膜功能或直接破壞細胞DNA，最終導致神經元變性。

1997年，美國國家衛(wèi)生研究院的波利摩羅普洛斯（Mihael H. Polymeropoulos）及同事，研究意大利與希臘家庭中，出現(xiàn)家族遺傳性帕金森氏癥的患者，在α-synuclein這種蛋白質的基因中，找到一種基因突變。這種突變屬于自體顯性突變，意思就是說，只要從父親或母親遺傳到這種突變，就可以造成疾病。α-synuclein 基因的突變極罕見，而且對全球這么多帕金森氏癥患者來說也不顯著，在患者中所占的比例遠低于1%。但是發(fā)現(xiàn)蛋白質與帕金森氏癥之間的關聯(lián)，引發(fā)了許多研究。部份原因是不管α-synuclein蛋白是否正常，都是蛋白堆塊中的一種蛋白質。研究人員認為，進一步了解突變如何造成帕金森氏癥，或許可以提供一些線索，了解偶發(fā)性疾病患者腦中，制造多巴胺的黑質細胞路易體的形成機制。α-synuclein 基因制造的蛋白質很小，只含有144個氨基酸，據(jù)信與細胞間的訊號溝通有關。突變會造成蛋白質胺基酸序列的微小變化。事實上，目前已知有幾種這樣的突變，其中兩種會造成序列上某一個胺基酸改變。果蠅、線蟲與小鼠的研究顯示，如果突變α-synuclein的產量很高，就會造成多巴胺細胞退化與運動缺失。其他研究則顯示，突變的α-synuclein無法正常摺疊，而且會堆積在路易體。突變的α-synuclein也會抑制泛素–蛋白分解體系統(tǒng)，因而不會受蛋白分解體分解。此外，最近的證據(jù)也逐漸顯示，額外的正常α-synuclein 基因可以造成帕金森氏癥。

1998年，也就是發(fā)現(xiàn)α-synuclein突變后的一年，日本順天堂大學的水野美邦與慶應大學的清水信義，在另一群家族遺傳性帕金森氏癥患者身上，找到了第二個突變基因parkin。這種突變大多在40歲以前診斷出帕金森氏癥的患者身上發(fā)現(xiàn)；越早發(fā)病的人越有可能是因為parkin 突變的結果。這種突變屬于自體隱性突變，雖然從雙親身上各遺傳一個突變基因的人最終會發(fā)病，但只帶一個缺失基因的人，罹患帕金森氏癥的風險也會比較高。parkin 突變似乎比α-synuclein 基因的突變更常見，但目前還沒有足夠的統(tǒng)計數(shù)字能夠證實。

parkin 基因所產生的蛋白質稱為帕金蛋白（parkin protein），它帶有許多蛋白質都有的一些胺基酸序列（稱為功能區(qū)）。最有趣的是兩個稱為RING的功能區(qū)，有RING功能區(qū)的蛋白質都參與了蛋白質分解的過程?，F(xiàn)在的研究發(fā)現(xiàn)指出，在類帕金森氏癥患者身上，神經元死亡的原因，有部份是因為蛋白質清除系統(tǒng)的泛素化過程出了問題，因為帕金蛋白會將泛素接到摺疊錯誤的蛋白質，沒有這個步驟，就不會有泛素的標示，蛋白質就無法清除。最近我們的研究指出，路易體中一種稱為BAG5的蛋白質，可以和帕金蛋白結合，并抑制帕金蛋白的功能，造成多巴胺神經元的死亡。有趣的是，在某些parkin 突變的帕金森氏癥患者身上，并沒有發(fā)現(xiàn)到黑質神經元有路易體。這項觀察顯示，除非泛素接到蛋白質的過程正常運作，蛋白質可能不會聚在一起。這項觀察也暗示，有害蛋白質沒有聚集在路易體時，可能會為細胞帶來災難。因為parkin 突變的患者很早就會出現(xiàn)帕金森氏癥，可能是因為他們缺乏一開始時，將有毒的蛋白質堆積以隔離的保護作用。

其他新近的發(fā)現(xiàn)，則凸顯更多遺傳造成的細胞機具的混亂。

2002年，荷蘭鹿特丹伊萊玆馬斯醫(yī)學研究中心的波尼法蒂（Vincenzo Bonifati）及同事，在荷蘭與意大利的家族中，找到了一種叫DJ-1 基因的突變。這種突變像parkin ，會造成自體隱性遺傳的帕金森氏癥。研究人員也在家族遺傳性帕金森氏癥患者身上，發(fā)現(xiàn)到另一種叫做UCHL1 基因的突變?！犊茖W》有一篇文章指出，PINK1 基因的突變可能會造成黑質細胞的代謝缺失與死亡。另一項研究則找到一種叫LRRK2 的基因，這個基因會制造一種叫做震顫素（dardarin）的蛋白質（患者來自法國與西班牙交界的巴斯克區(qū)域，當?shù)鼐用穹Q這種癥狀為dardarin，意指“震顫”）。這種蛋白質也與代謝有關，而且出現(xiàn)在家族遺傳性的帕金森氏癥患者中。不過，研究人員只要再一些時間，就可以真正了解這些突變是怎么造成問題的。

病理變化：

1，肉眼觀：早期無明顯病變，晚期可見中腦黑質，橋腦的藍斑及迷走神經運動核等處的神經色素脫失是本病相對具有的特征性的變化；

2，光鏡下：可見該處的神經黑色素細胞喪失，殘留的神經細胞中有Lewy包涵小體形成，該小體位于神經細胞胞漿內，呈圓形，中心嗜酸性著色，折光性強，邊緣著色淺；

3，電鏡下：該小體由細絲構成，中心細絲致密，周圍則較松散。部分老年性癡呆病患者大腦皮質神經元也可檢出Lewy小體。