原發(fā)性肉堿缺乏癥的發(fā)病機制是什么呢？

肉堿是一種類氨基酸物質(zhì)，化學名為3-羥基-4-氮-三甲氨基丁酸，分為左旋肉堿及D-肉堿，左旋肉堿具有生理活性。體內(nèi)肉堿約75%來源胃腸道食品攝入（主要是瘦肉食品），約25%來源于體內(nèi)自身合成。PCD是由于SLC22A5基因突變致細胞膜上OCTN2功能缺陷的常染色體隱性遺傳病。OCTN2存在于腸黏膜、肝臟、心肌、骨骼肌及腎小管等組織細胞膜上，將肉堿由細胞外轉(zhuǎn)運至細胞內(nèi)。腸道細胞OCTN2功能缺陷導至肉堿通過胃腸道進入血液受阻，腎臟疾?。I功能不全）所致的OCTN2功能缺陷可使腎小管重吸收肉堿障礙，尿肉堿排泄增加，這2種因素均可導至血漿肉堿水平降低。各臟器（主要是肝臟、心肌及骨骼?。㎡CTN2功能缺陷致組織細胞內(nèi)肉堿進一步缺乏，引起細胞功能障礙。

編碼OCTN2的SLC22A5基因位于5q31.1，含10個外顯子，約3.2 kb長。OCTN2是一種跨膜蛋白，由557個氨基酸組成，包含12個跨膜位點及ATP結(jié)合位點。已報道的致病性突變超過180種（APUP實驗室SLC22A5數(shù)據(jù)庫，http://www.arup.utah.edu/database/OCTN2/OCTN2_display.php），約一半致病性突變?yōu)殄e義突變，其余的為無義突變、剪接突變、小片段插入或缺失。HGMD數(shù)據(jù)庫（www.hgmd.cf.ac.uk）還收錄了6種大片段缺失。我國常見突變?yōu)閏.760C>T（p. R254X），約占25.6%。

肉堿的主要功能是將中、長鏈脂肪酸從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)運至線粒體內(nèi)進行脂肪酸β氧化的必須載體。脂肪酸β氧化是為肝臟、心肌、骨骼肌提供能量的主要形式，肉堿缺乏致脂肪酸β氧化受阻，可造成低血糖及酮體減少，組織細胞內(nèi)能量供應不足，導至細胞損傷，肝酶及肌酸激酶增高。脂肪利用減少，積聚在肝臟、骨骼肌、心肌，導至肝細胞脂肪變性和肌病。