第二十三章 抗心絞痛藥

　　掌握硝酸甘油、硝苯地平、普萘洛爾抗心絞痛的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)。

　　熟悉其它抗心絞痛藥的藥理作用特點。

　　了解抗心絞痛藥物的聯(lián)合應(yīng)用。

　　硝酸脂類

　　硝酸甘油（Nitroglycerine）、硝酸異山梨醇酯 （消心痛），以前者最常用，后者為長效硝酸酯類。

　　[抗心絞痛機(jī)理]醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)cddzsc.cn

　　硝酸酯類基本的藥理作用是直接松弛血管平滑肌，尤其是小血管的平滑肌：

　　1、擴(kuò)張容量和阻力血管à降低心臟前后負(fù)荷à心肌耗氧量下降。

　　2、擴(kuò)張阻力血管，減輕心臟射血阻抗；同擴(kuò)張容量血管，減少回心血量，使左心室舒張期末壓力和心室壁張力降低，有利于血流向心肌缺血區(qū)流動。

　　3、改善冠脈側(cè)支循環(huán)，增加缺血區(qū)血流量。

　　[臨床應(yīng)用]

　　主要用于心絞痛、急性心肌梗塞及難治性充血性心力衰竭。

　　[不良反應(yīng)]

　　面部發(fā)紅、血壓下降，反射性心率加快；用于擴(kuò)張顱內(nèi)血管，故顱內(nèi)壓增高者慎用。本類藥物易產(chǎn)生耐受性，但停藥一段時間可消退。

　　二、b受體阻斷藥

　　普萘洛爾（Propanolol）

　　[抗心絞痛機(jī)理]

　　1、 阻斷心肌β1受體，減慢心率，降低心肌收縮力，從而降低心肌耗氧量。

　　2、 由于心率減慢，舒張期延長，使心內(nèi)膜下層血流量增加。

　　但同時由于心率減慢，造成回心血量增加以及抑制心肌收縮力，從而使心室容積增大，心室射血時間延長，反而增加心耗氧量。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)cddzsc.cn

　　普耐洛爾合用硝酸酯類可協(xié)同降低心肌耗氧量，提高療效和減輕副作用，因為：

　?、?普耐洛爾可取消硝酸酯類反射性引起的心率加快和心肌收縮力增加。

　　② 硝酸酯類可緩解普耐洛爾引起的心室容積增加

　　[臨床應(yīng)用]

　　主要用于勞力型心絞痛，對兼有高血壓和心律失常的心絞痛患者尤為適用。對變異型心絞痛無效。

　　[禁忌癥]

　　房室傳導(dǎo)阻滯和支氣管哮喘者禁用。

　　三、鈣拮抗藥

　　硝苯地平（心痛定）、維拉帕米、地爾硫卓

　　[抗心絞痛機(jī)理]

　　1.通過阻滯細(xì)胞外Ca++ 內(nèi)流，使肌收縮力減弱,有利于降低心肌耗氧量。

　　2.通過阻滯竇房結(jié)慢反應(yīng)細(xì)胞4Ca++ 內(nèi)流，減慢心率，使心肌耗氧量降低。

　　3.通過阻滯血管平滑肌細(xì)胞Ca++ 內(nèi)流，阻力血管擴(kuò)張，心臟后負(fù)荷下降。

　　4.冠狀動脈平滑肌擴(kuò)張有利于冠脈流量供應(yīng)。

　　[臨床應(yīng)用]

　　1.變異型心絞痛（與冠脈痙攣收縮有關(guān)）療效好。常用心痛定（硝苯地平）。

　　2.勞力型心絞痛。常用地而硫卓。

　　3.急性心肌梗塞。

　　第二十四章 調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥

　　掌握洛伐他丁、考來烯胺和普羅布考的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)。

　　熟悉氯貝丁酯、煙酸及其他常用抗動脈粥樣硬化藥物的藥理作用特點。

　　動脈粥樣硬化是缺血性心腦血管病的病理基礎(chǔ)。在我國，心腦血管病發(fā)病率與死亡率近年也明顯增加。因而，抗動脈粥樣硬化藥的研究日益受到重視。動脈粥樣硬化病因、病理復(fù)雜，本類藥物涉及面較廣。本章主要介紹調(diào)血脂藥、抗氧化藥、多烯脂肪酸類及保護(hù)動脈內(nèi)皮藥等。

　　分類：①主要降低甘油三酯類：氯貝丁酯（安妥明）、非諾貝特、煙酸。

　?、谥饕档湍懝檀碱悾合懓?、亞油酸。

　　第一節(jié) 調(diào)血脂藥醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)cddzsc.cn

　　血脂以膽固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）為核心，外包膽固醇（Ch）和磷脂（PL）構(gòu)成球形顆粒。再與載脂蛋白（apo）相結(jié)合，形成脂蛋白溶于血漿進(jìn)行轉(zhuǎn)運與代謝。脂蛋白可分為乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）、中間密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）等。凡血漿中VLDL、IDL、LDL及apo B濃度高出正常為高脂蛋白血癥，易致動脈粥樣硬化。近年來證明HDL、apo A濃度低于正常，也為動脈粥樣硬化危險因子。

　　對血漿脂質(zhì)代謝紊亂，首先要調(diào)節(jié)飲食，食用低熱卡、低脂肪、低膽固醇類食品，加強(qiáng)體育鍛煉及克服吸煙等不良習(xí)慣。如血脂仍不正常，再用藥物治療。凡能使LDL、VLDL、TC（總膽固醇）、TG、apo B降低，或使HDL、apo A升高的藥物，都有抗動脈粥樣硬化作用。

　　膽汗酸結(jié)合樹脂

　　考來烯胺（消膽胺）和考來替泊（降膽寧）都為堿性陰離子交換樹脂，不溶于水，不易被消化酶破壞。

　　【藥理作用】能明顯降低血漿TC和LDL-c（LDL-膽固醇）濃度，輕度增高HDL濃度。本類藥物口服不被消化道吸收，在腸道與膽汁酸形成絡(luò)合物隨糞排出，故能阻斷膽汁酸的重吸收。由于肝中膽汁酸減少，使膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化的限速酶——7-α羥化酶更多地處于激活狀態(tài)，肝中膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化加強(qiáng)。膽汁酸也是腸道吸收膽固醇所必需，樹脂與膽汁酸絡(luò)合，也影響膽固醇吸收。以上作用使肝中膽固醇水平下降，肝臟產(chǎn)生代償性改變：一是肝細(xì)胞表面LDL受體數(shù)量增加，促進(jìn)血漿中LDL向肝中轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致血漿LDL-c和TC濃度下降。另一改變是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-Co A）還原酶（肝臟合成膽固醇限速酶）活性增加，使肝臟膽固醇合成增多。因此，本類藥物與HMG-CoA還原酶抑制劑合用，降脂作用增強(qiáng)。

　　【臨床應(yīng)用】用于Ⅱa型高脂血癥，4～7天生效，2周內(nèi)達(dá)最大效應(yīng)，使血漿LDL、膽固醇濃度明顯降低。對純合子（homozygous）家族性高血脂癥，因患者肝細(xì)胞表面缺乏LDL受體功能，本類藥物無效。

　　【不良反應(yīng)】 常致惡心、腹脹、便秘等。長期應(yīng)用，可引起脂溶性維生素缺乏?？紒硐┌芬蛞月然镄问綉?yīng)用，可引起高氯性酸血癥。也可妨礙噻嗪類、香豆素類、洋地黃類藥物吸收，它們應(yīng)在本類藥用前1小時或用后4小時服用。

　　煙酸醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)cddzsc.cn

　　煙酸是一廣譜調(diào)血脂藥，對多種高脂血癥有效。

　　【藥理作用】大劑量煙酸能使VLDL和TG濃度下降，1～4天生效，血漿TG濃度可下降20%～50%，作用程度與原VLDL水平有關(guān)。5～7天后，LDL-c也下降。與考來烯胺合用，降LDL-c作用加強(qiáng)。降脂作用可能與抑制脂肪組織中脂肪分解，抑制肝臟TG酯化等因素有關(guān)。本品能使細(xì)胞cAMP濃度升高，有抑制血小板和擴(kuò)張血管作用，也可使HDL-c濃度增高。

　　【體內(nèi)過程】口服后吸收迅速，服用1g，經(jīng)30～60分可達(dá)血藥濃度高峰。血漿t1/2為45分。用量超過3g，以原形自尿中排出增加。

　　【臨床應(yīng)用】對Ⅱ、 Ⅲ 、Ⅳ、Ⅴ型高脂血癥均有效。也可用于心肌梗塞。

　　【不良反應(yīng)】 有皮膚潮紅、瘙癢等不良反應(yīng)，是前列腺素中介的皮膚血管擴(kuò)張所引起，服藥前30分服用阿司匹林325mg可以減輕。胃腸刺激癥狀如惡心、嘔吐、腹瀉與較常見。大劑量可引起血糖升高。尿酸增加，肝功異常。

　　苯氧酸類

　　氯貝特（氯貝丁酯）又名安妥明是最早應(yīng)用的苯氧酸衍化物，降脂作用明顯，但不良反應(yīng)多而嚴(yán)重。新的苯氧酸類藥效強(qiáng)毒性低，有吉非貝齊，苯扎貝特、非諾貝特、環(huán)丙貝特等。

　　【藥理作用】口服后，能明顯降低病人血漿TG、VLDL、IDL含量，而使HDL升高。對LDL作用與患者血漿中TG水平有關(guān)。對單純高甘油三酯血癥患者的LDL無影響，但對單純高膽固醇血癥患者的LDL可下降15%.此外，本類藥物也有抗血小板聚集、抗凝血和降低血漿粘度，增加纖溶酶活性等作用。

　　降低血漿TG、VLDL、IDL作用與增加脂蛋白脂酶活性，促進(jìn)TG代謝有關(guān)，也與減少VLDL在肝臟中合成與分泌有關(guān)。升高HDL作用是降低VLDL的結(jié)果。正常時VLDL中的甘油三酯與HDL中的膽固醇酯有相互交換作用。VLDL減少，使交換減弱，膽固醇酯留于HDL中，使HDL升高。

　　【體內(nèi)過程】口服吸收迅速而完全，數(shù)小時即達(dá)血藥濃度高峰，水解后放出有活性的酸基，能與血漿蛋白結(jié)合。部分有肝腸循環(huán)，主要以葡萄糖醛酸結(jié)合物形式從腎臟排出。

　　【臨床應(yīng)用】本類藥物以降TG、VLDL及IDL為主，所以臨床應(yīng)用于Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型高血脂癥。尤其對家族性Ⅲ型高血脂癥效果更好。也可用于消退黃色瘤。對HDL-c下降的輕度高膽固醇血癥也有較好療效。

　　【不良反應(yīng)】苯氧酸類藥物不良反應(yīng)較輕。有輕度腹痛、腹瀉、惡心等胃腸道反應(yīng)。偶有皮疹、脫發(fā)、視物模糊、血象異常等。

　　HMG-CoA還原酶抑制劑

　　HMG-CoA（3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A）還原酶抑制劑最早是從霉菌培養(yǎng)液中提取，有美伐他汀、樂伐他汀、以后又有美伐他汀的羥基化、甲基化衍生物普伐他汀、塞伐他汀。美伐他汀藥效弱而不良反應(yīng)多，未用于臨床。

　　【藥理作用】能明顯降低血漿TC和LDL-c.患者每天服用本類藥物10～40mg,血漿TC與LDL-c可下降20%～40%.如與膽汁酸結(jié)合樹脂合用，作用更強(qiáng)，也使VLDL明顯下降，對TG作用較弱，可使HDL-c上升。能抑制肝臟合成膽固醇的限速酶HMG-CoA還原酶活性，從而阻斷HMG-CoA向甲基二羥戊酸轉(zhuǎn)化，使肝內(nèi)膽固醇合成減少。由于肝內(nèi)膽固醇含量下降，可解除對LDL受體基因抑制，使LDL受體合成增加，從而使血漿中LDL、IDL大量被攝入肝臟，使血漿LDL-c、IDL-c降低，由于肝臟膽固醇減少，使VLDL合成減少。降LDL-c作用以樂伐他汀最強(qiáng)，普伐他汀最弱。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)cddzsc.cn

　　【體內(nèi)過程】樂伐他汀和塞伐他汀口服后在肝臟將內(nèi)酯環(huán)打開才轉(zhuǎn)化成活性物質(zhì)。用藥后1.3～2.4小時血藥濃度達(dá)到高峰。原藥和代謝活性物質(zhì)與血漿蛋白結(jié)合率為95%左右。大部分藥物分布于肝臟，隨膽汁排出。

　　【臨床應(yīng)用】對原發(fā)性高膽固醇血癥、雜合子家族性高膽固醇血癥、 Ⅲ型高脂蛋白血癥，以及糖尿病性、腎性高脂血癥均為首選藥物。對純合子家族性高膽固醇血癥無降低LDL-c功效，但可使VLDL下降。

　　【不良反應(yīng)】不良反應(yīng)輕。約10%患者有輕度胃腸癥狀、頭痛或皮疹。少數(shù)患者有血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、肌磷酸激酶升高和肌肉觸痛。超大劑量樂伐他汀可引起狗白內(nèi)障，臨床應(yīng)用尚未發(fā)現(xiàn)，但應(yīng)注意。

　　第二節(jié) 抗氧化劑

　　氧自由基可使血管內(nèi)皮損傷，對LDL進(jìn)行氧化修飾，可促進(jìn)動脈粥樣硬化形成與發(fā)展。維生素C、維生素E有抗氧化作用，部分動物實驗表明的抗動脈粥樣硬化形成的作用。近年發(fā)現(xiàn)普羅布考降脂作用較弱，而抗氧化作用較強(qiáng)，對動脈粥樣硬化呈現(xiàn)良好防治效應(yīng)。

　　普羅布考

　　普羅布考（丙丁酚）是70年代創(chuàng)制的降血脂藥。

　　【藥理作用】口服能使病人血漿TC下降25%，LDL-c下降10%～15%，HDL-c降低30%，對VLDL、TG影響較少。細(xì)胞培養(yǎng)法證明普羅布考有高脂溶性，能結(jié)合到脂蛋白之中，從而抑制細(xì)胞對LDL的氧化修飾。現(xiàn)知氧化修飾的LDL有細(xì)胞毒性，能損傷血管內(nèi)皮，進(jìn)而促進(jìn)血小板，白細(xì)胞粘附并分泌生長因子等物質(zhì)，造成平滑肌細(xì)胞移行和過度生長。普羅布考能抑制動脈粥樣硬化形成，并使病變消退?？删徑?a href="http://cddzsc.cn/jibing/xinjiaotong/" target="_blank" title="心絞痛" class="hotLink">心絞痛，改善缺血性心電圖，還能使純合子家族性高膽固醇血癥患者皮膚及肌腱的黃色瘤明顯縮小。

　　【體內(nèi)過程】口服吸收差。用藥后24小時達(dá)血藥濃度高峰，1～3天出現(xiàn)最大效應(yīng)。主要在分布于脂肪組織。血漿中以脂蛋白中最多。消除半衰期為23～47天。大部分經(jīng)糞排出。

　　【臨床應(yīng)用】用于雜合子及純合子家族性高膽固醇血癥，非家族性高膽固醇血癥及糖尿病、腎病所致高膽固醇血癥。與考來烯胺、煙酸、HMG-CoA還原酶抑制劑合用作用加強(qiáng)。

　　【不良反應(yīng)】僅約10%病人有腹瀉、腹脹、腹痛、惡心。偶有嗜酸白細(xì)胞增多、感覺異常、血管神經(jīng)性水腫。個別患者心電圖Q-T延長，對心肌損傷、心室應(yīng)激增強(qiáng)病人應(yīng)避免使用。

　　第三節(jié) 多烯脂肪酸類

　　多烯脂肪酸是指有2個或2個以上不飽和鍵結(jié)構(gòu)的脂肪酸，也稱多不飽和脂肪酸（PUFAs）。根據(jù)第一個不飽和鍵位置不同，可分n-6、n-3二大類。n-6PUFAs包括亞油酸、γ-亞麻油酸主要含于玉米油、葵花子油、紅花油、亞麻子油等植物油中，降脂作用較弱，臨床應(yīng)用療效可疑。n-3 PUFAs 除α-亞麻油酸外，主要有二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等長鏈PUFAs.含于海洋生物藻、魚及貝殼類中。

　　人攝取長鏈PUFAs后，易結(jié)合到血漿磷脂、血細(xì)胞、血管壁及其他組織中，改變體內(nèi)脂肪酸代謝。實驗表明，口服EPA，DHA或富含EPA與DHA的魚油，可使血漿TG、VLDL明顯下降，TC和LDL也下降，HDL有所升高。并能抑制血小板聚集，全血粘度下降，紅細(xì)胞可變性增加，出血時間略有延長。長期服用n-3 PUFAs，能預(yù)防動脈粥樣硬化斑塊形成，并使斑塊消退。n-3 PUFAs也可使白細(xì)胞表面白三烯含量減少，血小板與血管內(nèi)皮反應(yīng)減弱，并能抑制血小板活化因子、血小板衍化生長因子的產(chǎn)生，可抑制移植血管增厚，有預(yù)防血管再造術(shù)后再梗阻作用。目前，國內(nèi)外已有魚油或純EPA，DHA制品。

　　第四節(jié) 保護(hù)動脈內(nèi)皮藥

　　在動脈粥硬化的發(fā)病過程中，血管內(nèi)皮損傷有重要意義。機(jī)械、化學(xué)、細(xì)菌毒素因素都可損傷血管內(nèi)皮，改變其通透性，引起白細(xì)胞和血小板粘附，并釋放各種活性因子，導(dǎo)致內(nèi)皮進(jìn)一步損傷，最終促使動脈粥樣硬化斑塊形成。所以保護(hù)血管內(nèi)皮免受各種因子損傷，是抗動脈粥樣硬化的重要措施。

　　硫酸多糖

　　硫酸多糖是一類含有硫酸基的多糖，從動物臟器或藻類中提取或半合成的硫酸多糖如肝素、硫酸類肝素、硫酸軟骨素A、硫酸葡聚糖等都有抗多種化學(xué)物質(zhì)致動脈內(nèi)皮損傷的作用。對血管再造術(shù)后再狹窄也有預(yù)防作用。這類物質(zhì)具有大量陰電荷，結(jié)合在血管內(nèi)皮表面，能防止白細(xì)胞、血小板以及有害因子的粘附，因而有保護(hù)作用，對平滑肌細(xì)胞增生也有抑制作用。

　　第二十五章 利尿藥和脫水藥

　　掌握呋塞米、氫氯噻嗪、螺內(nèi)酯的藥理作用、臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)。

　　熟悉各類常用藥物及主要作用部位。

　　了解利尿藥的分類。

　　第一節(jié) 利尿藥的作用部位和分類

　　利尿藥是直接抑制腎小管對水、鈉的重吸收和促進(jìn)它們排泄的藥物。

　　分類 藥物 尿電解質(zhì)排泄 排鈉力 主要作用部位

　　Na＋ K＋ CI－ （濾過鈉量％）

　　高效類 （呋喃苯胺酸） +++ ++ +++ ～23 髓袢升支粗段

　　髓質(zhì)和皮質(zhì)部

　　利尿酸 +++ + +++ ～23 同上

　　中效類 噻嗪類 ++ + +++ ～8 髓袢升支類粗段

　　皮質(zhì)部

　　低效類 螺內(nèi)酯 + - + ～2 遠(yuǎn)曲小管和集合管

　　氨苯喋啶 + - + ～2 同上

　　第二節(jié) 常用的利尿藥

　　一、強(qiáng)效利尿藥

　　有：呋喃苯胺酸（速尿，F(xiàn)urosemide）、利尿酸和布美他尼

　　[作用]

　　主要抑制髓袢升支粗段髓質(zhì)部和皮質(zhì)部對CI－的主動再吸收和Na＋的被動再吸收,腎臟稀釋功能降低；另一方面由于再吸收到髓質(zhì)間液的NaCI減少,髓質(zhì)高滲狀態(tài)降低 ,尿的濃縮功能受抑制,結(jié)果集合管尿液中水的再吸收減少，而產(chǎn)生利尿作用。

　　[應(yīng)用]

　　1、心、肝、腎性各類水腫，多用于其它利尿藥無效的各種頑固性水腫。

　　2、急性肺水腫和腦水腫：常用速尿，速尿通過利尿和擴(kuò)張血管 ,減少血容量和細(xì)胞外液，進(jìn)而減少回心血量。

　　3、預(yù)防急性腎功能衰竭：通過利尿，促進(jìn)有害物質(zhì)的排泄和減輕腎小管萎縮壞死。

　　4、藥物中毒時可強(qiáng)迫利尿加速毒物排泄。

　　[不良反應(yīng)]

　　1、水和電解質(zhì)紊亂 可致血容量降低，低血鉀、低血鈉、低血氯性堿中毒和高尿酸血癥。久用應(yīng)補(bǔ)鉀。

　　2、胃腸道反應(yīng) 常見惡心、嘔吐、上腹不適、腹瀉，可致胃及十二指腸潰瘍。

　　3、耳毒性 表現(xiàn)為耳鳴、眩暈或暫時性耳聾。利尿酸對耳毒性比速尿大，更易引起永久性耳聾。本類藥物應(yīng)避免與氨基甙類抗生素合用。

　　4、抑制尿酸排泄，可引起高尿酸血癥而誘發(fā)痛風(fēng)。

　　二、中效利尿藥

　　效價從弱到強(qiáng)依次為：氫氯噻嗪（Hydrochlorothiazide）< 氫氟噻嗪 < 芐氟噻嗪 < 環(huán)戊噻嗪。

　　[作用]

　　1、利尿作用 抑制腎小管髓袢升支粗段皮質(zhì)部Cl^－、Na^＋的重吸收。

　　2、降壓作用

　　3、抗利尿作用 可能與抑制磷酸二酯酶，使遠(yuǎn)曲小管和集合管cAMP增加有關(guān)。

　　[應(yīng)用]

　　1、治療各種原因所致的水腫，為輕、中度心臟性水腫首選的利尿藥。

　　2、防治高血壓，作為基礎(chǔ)降壓藥與其它藥物合用,減少不良反應(yīng)，提高療效。

　　3、腎性尿崩癥和加壓素?zé)o效的中樞性尿崩癥

　　[不良反應(yīng)]

　　1、長期應(yīng)用可引起電解質(zhì)紊亂，如低血鉀

　　2、反復(fù)使用可出現(xiàn)高血糖癥、高尿酸血癥。

　　三、低效利尿藥

　　醛固酮拮抗劑：安體舒通（螺內(nèi)酯）；K+－Ma+交換抑制劑：氨苯喋啶。

　　上述兩種為保鉀利尿藥，利尿作用弱、慢、持久，突出的副作用是高鉀血癥。

　　1、安體舒通（Spironolactonam,Antisterone）

　　[作用] 醛固酮競爭性拮抗劑，對抗醛固酮在遠(yuǎn)曲小管及集合管的留鈉排鉀作用，使尿中Na+及水排出增加。

　　[應(yīng)用] 常與噻嗪類使用，用于伴有醛固酮增多的頑固性的心、肝、腎性水腫。

　　2、氨苯喋啶

　　[作用] 直接抑制遠(yuǎn)曲小管及集合管的K—－Na＋交換，產(chǎn)生排鈉利尿作用。作用比安體舒通強(qiáng),且不受血中醛固酮的影響。

　　[應(yīng)用] 常與中效、高效利尿藥合用于肝硬化腹水及其它頑固性水腫。

　　第三節(jié) 脫水藥（滲透性利尿藥）

　　甘露醇（Mannilol） 山梨醇 葡萄糖（50%）

　　[作用]醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)cddzsc.cn

　　1、利尿： 脫水藥分子使腎小管腔內(nèi)滲透壓升高，阻止水、Na^＋、K^＋、Cl^—的再吸收，而增加尿量的排出。

　　2、脫水：提高血漿滲透壓，使組織中潴留的水分迅速轉(zhuǎn)移到血液。

　　[應(yīng)用]

　　1、腦水腫、青光眼。

　　2、預(yù)防急性腎功能衰竭：通過利尿以維持足夠尿量和減輕腎間質(zhì)水腫和腎缺血。

　　第十二六章 作用于血液的藥物

　　掌握抗凝血藥肝素和華法林的藥理作用及其臨床應(yīng)用。

　　熟悉纖維蛋白溶解藥鏈激酶和尿激酶的藥理作用及臨床應(yīng)用。

　　了解抗貧血藥（鐵劑、葉酸、維生素B₁₂）、促凝血藥（維生素K）、抗纖維蛋白溶解藥（氨甲苯酸、氨甲環(huán)酸）、抗血小板藥（雙嘧達(dá)莫、噻氯匹定）、促白細(xì)胞增生藥（升高白細(xì)胞的藥物粒細(xì)胞集落刺激因子和粒細(xì)胞／巨噬細(xì)胞集落刺激因子）的藥理作用及臨床應(yīng)用。

　　第一節(jié) 抗凝血藥

　　肝素（Haparin）：多由肺提取,為一種粘多糖硫酸酯。

　　[作用]

　　1、抗凝機(jī)制：增強(qiáng)抗凝血酶III的抗凝活性，對凝血過程多個環(huán)節(jié)產(chǎn)生抑制：

　　（1） 抑制凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶；（2） 對抗凝血酶；（3） 阻止血小板聚集和釋放反應(yīng)。

　　2、抗凝特點：

　?。?） 口服無效，采用注射給藥；（2） 體內(nèi)外均有抗凝作用；（3） 作用強(qiáng)大迅速但維持時間短。

　　[用途]

　　1、防治血栓栓塞性疾病，防止血栓形成和擴(kuò)大，對已形成血栓無溶解作用。

　　2、體內(nèi)外抗凝：用于心血管手術(shù)、體外循環(huán)、血液透析、心導(dǎo)管檢查等。

　　3、DIC早期治療：防止各種凝血因子和纖維蛋白原消耗。

　　[不良反應(yīng)] 劑量過大易引起自發(fā)性出血，特殊對抗劑：魚精蛋白。

　　香豆素類：華法林（芐丙酮香豆素）、雙香豆素、新抗凝

　　[作用]

　　1、抗凝機(jī)制：與VitK結(jié)構(gòu)相似，對抗VitK作用，抑制肝內(nèi)凝血因子Ⅱ（凝血酶原）、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。

　　2、作用特點：醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)cddzsc.cn

　　（1）口服易吸收，故有口服抗凝藥稱；

　?。?）僅體內(nèi)有抗凝作用；

　?。?）作用緩慢而持久，對已形成的凝血因子無效，需待原有凝血因子耗竭后方顯效。

　　（4） 華法林和新抗凝的作用較雙香豆素強(qiáng)而快。

　　[應(yīng)用] 防治血栓栓塞性疾病。

　　[不良反應(yīng)] 過量易引起自發(fā)性出血，特殊對抗劑：VitK.

　　[與其他藥物的相互作用]

　　1、降低其抗凝作用藥有：苯巴比妥、苯妥英鈉等肝藥酶誘導(dǎo)劑。

　　2、增強(qiáng)其抗凝作用藥有：

　?。?）能置換其與血漿蛋白結(jié)合的藥：保泰松、消炎痛、乙酰水楊酸。

　?。?）抑制腸道VitK合成的藥：廣譜抗生素。

　　枸櫞酸鈉

　　[作用]

　　1、 抗凝機(jī)制：與血漿鈣形成可溶性絡(luò)合物，使血鈣下降而阻礙血凝。

　　2、 作用特點：（1）體外抗凝；（2）作用迅速。

　　[應(yīng)用] 體外全血保存（輸血抗凝劑）。

　　[不良反應(yīng)] 抗凝血輸注過快，可引起低血鈣及心功能不全，特殊對抗劑；葡萄糖酸鈣或氯化鈣。

　　溶栓酶：β－溶血性鏈球菌培養(yǎng)液提取，作用機(jī)制為激活纖溶酶原，使纖維蛋白溶解而達(dá)到溶栓目的。用于動靜脈內(nèi)新鮮血栓。不良反應(yīng)有嚴(yán)重出血、發(fā)熱、過敏等。禁用于高血壓、消化性潰瘍、術(shù)后傷口愈合期。

　　第二節(jié) 止血藥

　　一、促進(jìn)血液凝固過程的止血藥

　　維生素K

　　[種類、來源]

　　VitK₁：存在于植物苜蓿等中

　　VitK₂：由腐敗魚粉和腸道細(xì)菌產(chǎn)生 →脂溶性，需膽汗協(xié)助吸收

　　VitK₃、K₄：人工合成，水溶性，不需膽汗協(xié)助吸收

　　[作用]

　　參與肝臟合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅳ、Ⅹ。當(dāng)VitK缺乏時，合成的上述因子無活性，導(dǎo)致凝血障礙而出血。

　　[用途]

　　用于VitK缺乏或低凝血酶原所致的出血，VitK缺乏的原因有：

　　1、 VitK吸收障礙：因膽汁不足而影響吸收如組塞性黃疸和膽瘺病人，應(yīng)選用注射型K1或K3、K4.

　　2、 VitK合成障礙：人體主要VitK來源的腸道細(xì)菌缺乏和受抑制，如新生兒出血和長期服用廣譜抗生素，前者宜選用K1或K2.

　　3、 長期大量應(yīng)用VitK拮抗劑如雙香豆素，水楊酸和敵鼠鈉等，對肝功能不良療效不佳或無效。

　　[不良反應(yīng)]

　　VitK靜注過快可致面紅、出汗、胸悶甚至血壓劇降，以肌注為宜；K₃可誘發(fā)G-6-PD缺乏者溶血；K₃、K₄可致新生兒、早產(chǎn)兒溶血、核黃疸及高鐵血紅蛋白血癥。

　　二、抗纖維蛋白溶解的止血藥

　　氨甲苯酸（抗纖溶芳酸；對羧基芐胺；PAMBA）、氨甲環(huán)酸（AMCHA）

　　抑制纖溶酶原激活因子，從而抑制纖溶酶的形成，使纖維蛋白不能溶解而止血。適用于纖維蛋白溶解活性增高的出血如DIC后期、產(chǎn)后出血及肺、肝、胰、前列腺等手術(shù)后出血。用量過大可產(chǎn)生血栓、誘發(fā)心肌梗塞。

　　三、作用于血管的止血藥醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)cddzsc.cn

　　腦垂體后葉素

　　[作用和用途]

　?。?）使肺小動脈收縮，有利于肺血管破裂處形成血栓。（2）腸系膜小動脈收縮，降低門靜脈血流量和門靜脈壓。用于肺咯血和上消化道出血。

　　[不良反應(yīng)] 血壓升高和冠脈收縮等。冠心病、高血壓慎用。

　　第三節(jié) 抗貧血藥

　　貧血的類型有：缺鐵性貧血、巨幼紅細(xì)胞性貧血和再生障礙性貧血。

　　鐵劑

　　[機(jī)體鐵分布]

　　體內(nèi)總鐵量約4g，其中血紅蛋白鐵占60－70％，5％為肌紅蛋白等含鐵，25％鐵儲存于肝、脾、骨髓的網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞中。故機(jī)體缺鐵時，對血紅蛋白鐵影響最大，對血紅蛋白鐵影響最大，呈現(xiàn)缺鐵性貧血。

　　[每曰需鐵量]

　　1、成年男子或絕經(jīng)期婦女1～1.5mg/日；2、經(jīng)期婦女約2mg/日；3、孕、哺乳期婦女、嬰幼兒則達(dá)5mg/日,對于生長發(fā)育快的嬰兒可達(dá)67μg/kg/日。

　　[造成缺鐵的原因]

　　1、需要量增加；2、鐵吸收障礙；3、長期病理性失血。

　　【體內(nèi)過程】

　　1.吸收部位及形式：

　?。?）部位：十二指腸及空腸上段。

　?。?）形式：Fe2^＋離子形式吸收

　　2.促進(jìn)鐵吸收的因素：酸性物質(zhì)如胃酸、維生素C、果糖、半胱氨酸等可 促進(jìn)鐵鹽溶解形成鐵離子,促使Fe3^＋→Fe2^＋

　　3.干擾鐵吸收的因素：堿性藥 ,多鈣高磷酸鹽食物,茶葉、鞣酸,可使鐵鹽沉淀 ,四環(huán)素則可和鐵絡(luò)合而相互影響吸收。

　　【臨床應(yīng)用】

　　缺鐵性貧血的防治：口服一周,網(wǎng)織紅細(xì)胞上升,2～4周血紅蛋白明顯增加達(dá)正常值需1～3月,此后減半量繼續(xù)半量用藥2～3月。

　　【制劑類型及選用】

　　1．硫酸亞鐵片：吸收率高,適用于一般人的輕.中度缺鐵性貧血。

　　2．枸椽酸鐵銨糖漿：吸收率低但刺激小,用于不能吞服片劑的小兒。

　　3．右旋糖酐鐵針劑：適用重癥患者或口服不能耐受或無效者。

　　【不良反應(yīng)】

　　1.口服以胃腸反應(yīng)多見,飯后服可減輕；

　　2.肌注可致局部刺激疼痛；

　　3.過量可致的中毒。小兒誤服1克以上可引起急性中毒（嘔吐、腹瀉、休克等）,2克以便可引起驚厥、死亡。特殊解毒劑：去鐵胺。

　　葉酸類

　　體內(nèi)轉(zhuǎn)化為四氫葉酸作為一碳單位代謝的輔酶,參與嘧啶、嘌呤核苷酸合成和某些氨基酸代謝。當(dāng)葉酸缺乏時，上述代謝合成受阻,導(dǎo)致DNA、RNA合成障礙,細(xì)胞分裂成熟受影響，出現(xiàn)巨幼紅細(xì)胞性貧血 .臨床主要用于巨幼紅細(xì)胞性貧血治療,對葉酸對抗藥如TMP、MTX等所致的貧血應(yīng)補(bǔ)充甲酰四氫葉酸而不用葉酸治療；惡性貧血需同時加用維生素B12糾正神經(jīng)癥狀。

　　維生素B₁₂

　　為一組含鈷的B族維生素總稱，其

　　吸收需與胃壁細(xì)胞分泌的一種“內(nèi)因子”糖蛋白結(jié)合才能在回腸吸收。缺乏的

　　主要原因是：營養(yǎng)不良、腸道吸收功

　　能障礙或機(jī)體需要量增加。

　　主要參與體內(nèi)下列代謝過程：

　　1.幫助四氫葉酸類輔酶循環(huán)利用：維生素缺乏時,活化型四氫葉酸轉(zhuǎn)化與利用受阻,表現(xiàn)出葉酸缺乏癥狀。

　　2.促使脂肪酸中間產(chǎn)物甲基丙二酸變成琥珀酸,參與三羧酸循環(huán),這與神經(jīng)髓鞘脂質(zhì)合成有關(guān)。維生素B₁₂缺乏癥的神經(jīng)損害與此有關(guān)臨床用于治療惡性貧血、巨幼紅細(xì)胞性貧血及神經(jīng)炎、神經(jīng)病、肝炎、肝硬化及造血系統(tǒng)疾病的輔助治療。

　　紅細(xì)胞生成素

　　第四節(jié) 促凝血藥

　　維生素K

　　【種類、來源】

　　VitK₁：存在于植物苜蓿等中

　　VitK₂：由腐敗魚粉或腸道細(xì)菌產(chǎn)生 脂溶性，需膽汁協(xié)助吸收

　　VitK₃、K₄：人工合成，水溶性，不需膽汁協(xié)助吸收

　　【作用】

　　參與肝臟合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ。VitK缺乏時,合成的上述因子無活性，導(dǎo)致凝血障礙而出血。

　　【用途】

　　用于VitK缺乏或低凝血酶原所致的出血，VitK缺乏的原因有：

　　1.維生素K吸收障礙：因膽汁不足而影響吸收如阻塞性黃疸和膽瘺病應(yīng)選用注射型K1或K₃、K₄.

　　2.維生素K合成障礙：人體主要維生素K來源的腸道細(xì)菌缺乏或受抑制,如新生兒出血和長期服用廣譜抗生素,前者宜選用K₁或K₂.

　　3.長期大量應(yīng)用維生素K拮抗劑如雙香豆素，水楊酸和敵鼠鈉等待,對肝功能不良療效不佳或無效。

　　【不良反應(yīng)】

　　維生素K靜注過快可致面紅、出汗、胸悶甚至血壓劇降，以肌注為宜 ；K₃可誘發(fā)G－6－PD缺乏者溶血反應(yīng) ；K₃、K₄可致新生兒、早產(chǎn)兒溶血反應(yīng)、核黃疸及高鐵血紅蛋白血癥。

　　抗纖維蛋白溶解劑氨甲苯酸（PAMBA）、氨甲環(huán)酸（AMCHA）等。

　　抑制纖溶酶原激活因子,從而抑制纖溶酶的形成,使纖維蛋白不能溶解而止血 .適用于纖維蛋白溶解活性增高的出血如DIC后期、產(chǎn)后出血及肺、肝、胰、前列腺等手術(shù)后出血。用量過大可產(chǎn)生血栓、誘發(fā)心肌梗塞。

　　第六節(jié) 促進(jìn)白細(xì)胞增生藥

　　Vit.B4

　　鯊肝醇

　　粒細(xì)胞集落刺激因子

　　粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子等。

　　第七節(jié) 血容量擴(kuò)充劑

　　右旋糖酐：根據(jù)分子量分為中、低和小分子量右旋糖酐三種。

　　【作用和用途】醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)cddzsc.cn

　　1．?dāng)U充血容量：分子量大不易透出血管外,產(chǎn)生膠體滲透壓，組織間水份轉(zhuǎn)移至血管內(nèi)而擴(kuò)容。用于低血容量性休克，以中分子量為佳。

　　2.低分子或小分子量右旋糖酐易從腎小球濾過而不被腎小管重吸收,發(fā)揮滲透性利尿作用,可防止急性尿閉。

　　3.阻止紅細(xì)胞和血小板聚集：低分子量右旋糖酐可附著于紅細(xì)胞和血小板表面,阻止紅細(xì)胞和血小板聚集,具有改善微循環(huán),用于防止DIC形成和血栓栓塞性疾病如腦血栓形成和心肌梗塞。小分子量作用更強(qiáng)。

　　【不良反應(yīng)】

　　少,偶有過敏反應(yīng),以分子量大者多見。