第十八章 藥物的化學結(jié)構(gòu)修飾

　　化學結(jié)構(gòu)修飾：不改變藥物的基本結(jié)構(gòu)和基團。

　　化學結(jié)構(gòu)改造：利用各種化學原理改變藥物的基本結(jié)構(gòu)和基團。

　　一、藥物化學結(jié)構(gòu)修飾的目的：

　　1、提高藥物對靶部位的選擇性：抗腫瘤藥物 磷雌酚-己烯雌酚 SMZ——N-酰基- -谷氨酰衍生物

　　2、提高藥物的穩(wěn)定性：羧芐青霉素-茚滿酯（成酯）

　　3、延長藥物的作用時間：用油劑給藥 睪酮制成前藥 氟奮乃靜

　　4、改善藥物的吸收：提高生物利用度 增大脂溶性

　　5、改善藥物的溶解性：阿昔洛韋制成前藥 苯妥英成酯

　　6、降低藥物的毒副作用：增加選擇性、延長半衰期、提高生物利用度

　　7、發(fā)揮藥物配伍作用：

　　二、成鹽修飾：適于具酸性和堿性基團的藥物

　　1、酸性藥物的成鹽修飾：

　　2、堿性藥物的成鹽修飾：脂肪氨基堿性強成無機酸鹽 ，芳香氨基堿性弱作有機酸鹽，降低毒性。

　　三、成酯及成酰胺：

　　1、具羧基成酯：布洛芬 萘普生

　　2、具羥基成酯：可延長藥物的半衰期 甲硝唑 紅霉素

　　3、具氨基成酰胺：增加藥物的組織選擇性 溶肉瘤素氨基甲?；傻?別嘌醇 絲裂霉素

　　四、具羰基藥物、開環(huán)（阿普唑侖、VB1）、成環(huán)修飾 [醫(yī) 學教育網(wǎng) 搜集整理]

　　第十九章 新藥開發(fā)的途徑和廣方法

　　一、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)：

　　1、從天然 資源中篩選先導(dǎo)化合物： 3、活性代謝物中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物：地西泮 保泰松

　　2、組合化學 4、生命基礎(chǔ)過程研究過程中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物

　　二、先導(dǎo)優(yōu)化的一般方法： 1、電子等排體 2、藥物潛伏化 3、結(jié)構(gòu)拼命 4、軟藥

　　三、藥物定量構(gòu)效關(guān)系：（QSAR）是一種新藥設(shè)計研究方法，通過一定的數(shù)學模式對分子的化學結(jié)構(gòu)與其生物效應(yīng)間的關(guān)系進行定量解析，尋找結(jié)構(gòu)與活性間的量變規(guī)律。Hansch-藤田分析法

　　總結(jié)：

　　光學異構(gòu)體：

　　右旋體： 天然VE、、 氨芐西林、阿莫西林 乙胺丁醇 cddzsc.cn

　　左旋>右旋：去氧腎上腺素、異丙腎上腺素

　　右旋>左旋：撲爾敏、丙氧芬（右：鎮(zhèn)痛；左：鎮(zhèn)咳）

　　消旋體：氧氟沙星、普萘洛爾、多巴酚丁胺

　　外消旋體：合成VE、阿托品、鹽酸氯胺酮、氯苯那敏、布洛芬、氮甲

　　天然維生素E右旋，合成消旋體 維生素A：最穩(wěn)定的全反式結(jié)構(gòu) 氨基糖苷類：具旋光性

　　VC：兩個手性C原子，四個光學異構(gòu)體，L（+）-蘇阿糖型-

　　氯霉素：兩個手性C，四個光學異構(gòu)體。1R，2R[D-（-）蘇阿糖型] 有活性

　　鹽酸乙胺丁醇：2R，2R′… 兩個手性C 布洛芬： 2個手性C，用消旋體

　　氯苯那敏：右旋（S ）強于左旋 通常用消旋體 萘普生： S構(gòu)型

　　阿托品：有不對稱碳原子，左旋莨菪堿的外消旋體

　　麻黃堿：1R，2S 偽麻黃堿：1S，2S 青霉素：2S，5R，6R 頭孢菌素：6R，7R

　　前藥：維生素D3、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、卡莫氟、鹽酸阿糖胞苷、巰嘌呤、舒林酸、貝諾酯

　　洛伐他汀、辛伐他汀、奧美拉唑、芬布芬、依那普利

　　酶：D-丙胺酸多肽轉(zhuǎn)移酶抑制劑：——內(nèi)酰胺類抗生素： 環(huán)磷酰胺：被P450氧化酶氧化

　　二氫葉酸合成酶抑制劑：磺胺類 西咪替丁：抑制P450氧化酶

　　二氫葉酸還原酶抑制劑：甲胺蝶呤、六甲蜜胺、乙胺嘧啶、甲氧芐啶（可逆性抑制）：

　　羥基脲：核苷酸還原酶抑制劑 別嘌醇：黃嘌呤氧化酶抑制劑

　　苯妥英鈉：肝微粒體酶代謝 乙酰唑胺：碳酸酐酶抑制劑

　　解熱鎮(zhèn)痛和非甾體消炎藥：抑制環(huán)氧酶或5-脂氧酶 花生四烯酸環(huán)氧酶（不可逆）抑制劑

　　HMG-COA（羥甲酰輔酶還原酶）：機體膽固醇合成的限速酶 [醫(yī) 學教育網(wǎng) 搜集整理]

　　ACE（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶）：不是血管緊張素的限速酶

　　水解條件：

　　鹽酸苯海拉明：酸中水解為二苯甲醇，堿性下穩(wěn)定。 鹽酸普萘洛爾：稀酸中分解，堿性下穩(wěn)定

　　硝酸甘油：弱酸、中性穩(wěn)定，堿性水解 氮甲：堿性中水解

　　硫酸阿托品： 堿性中易水解（酯鍵），微酸中性較穩(wěn)定 氯琥珀膽堿：3-3.5穩(wěn)定，堿性水解

　　VB6：酸性中穩(wěn)定，中性堿性被空氣氧化

　　極溶于水：異煙肼、氯琥珀膽堿、尼可剎米、環(huán)磷酰胺（?。?、安乃近、卡托普利、利巴韋林、

　　甲砜霉素、黃連素

　　不溶于水：鹽酸苯海索、對乙酰氨基酚（熱水）、鹽酸利多卡因 cddzsc.cn

　　具有升華性： 氯苯那敏、維生素B6 、咖啡因（風化）

　　黃色結(jié)晶粉末：硝苯地平、尼群地平、尼莫地平

　　微黃色晶狀結(jié)晶性粉末：鹽酸左旋咪唑、甲硝唑

　　油狀液體：尼可剎米 、氯貝丁酯 、硝酸甘油（淡黃色帶甜昧） 針狀結(jié)晶 ：嗎啡、 咖啡因

　　生物堿沉淀試劑反應(yīng)：鹽酸苯海拉明、苯海索、馬來酸氯苯那敏、鹽酸賽庚啶、左旋咪唑

　　含-CN：西咪替丁，維拉帕米 安乃近：瞬間消失的藍色 氯丙嗪：加硝酸，瞬間消失的渾濁